單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,自身免疫性糖尿病發(fā)病機制與診療,LADA,主要內(nèi)容,糖尿病分型,LADA,的流行病學(xué),LADA,的發(fā)病機制,LADA,的并發(fā)癥和合并癥,LADA,的診斷標(biāo)準(zhǔn),LADA,的治療策略,糖尿病的分型,1,型糖尿病,自身免疫性：急性型、,遲發(fā)型,(LADA),特發(fā)性,2,型糖尿病,其他特殊類型,妊娠糖尿病（,GDM,）,糖尿病分型的困惑,The Lancet,：,The many faces of diabetes:a disease with increasing heterogeneity,青少年起病的糖尿病患者無胰島自身免疫抗體,特發(fā),1,型糖尿病,MODY T2DM,成人起病的糖尿病患者攜帶胰島自身免疫抗體,LADA,？,酮癥傾向,2,型糖尿病,非典型,T2DM,單基因糖尿病,LADA,的流行病學(xué),國外不同國家報道：,LADA,占糖尿病患者的,2,12,LADA China,多中心協(xié)作報道：,15,歲為截點：,LADA,占,6.2,18,歲為截點：,LADA,占,6.1,30,歲為截點：,LADA,占,5.9,LADA,的發(fā)病機制,遺傳學(xué)特征,免疫反應(yīng),體液免疫,細(xì)胞免疫,遺傳學(xué)特征,高加索人群：,HLA DR3,、,DR4,、,DQ2,、,DQ8,中國人群：,最為常見的易感基因單體型為,DQA1,*,03-DQBl,*,0303,DQA1,*,03-DQB1,*,040l,2,型糖尿病易感基因,TCF7L2,在,LADA,中亦有研究,遺傳易感基因不能作為臨床診斷,LADA,的獨立指標(biāo)，僅起輔助作用,免疫反應(yīng),體液免疫,細(xì)胞免疫,體液反應(yīng),胰島自身抗體陽性對,LADA,的診斷起決定性作用,胰島自身抗體包括：,谷氨酸脫羧酶抗體,(GADA),、,胰島細(xì)胞抗體,(ICA),蛋白酪氨酸磷酸酶,2,抗體,(IA,一,2A),、,胰島素自身抗體,(IAA),鋅轉(zhuǎn)運體,8,抗體,(ZnT8A),羧基肽酶,H,自身抗體,(CPH),SOXl3,抗體,GADA,是迄今公認(rèn)的診斷,LADA,最敏感的免疫指標(biāo),體液反應(yīng),非胰島,細(xì)胞的器官特異性自身抗體,如甲狀腺、胃壁細(xì)胞抗體等在,LADA,的患者中,陽性率較高,，,但對,LADA,的診斷無特異性,LADA,作為一特殊類型的糖尿病，自身抗體參與的免疫反應(yīng)與經(jīng)典的,T,DM,不盡相同。

如,LADA,自身抗體陽性率及平均滴度水平均較經(jīng)典,T,DM,低，抗體又多以短暫、波動、低滴度水平等方式存在，,從而反映,細(xì)胞損傷呈緩慢進展過程,細(xì)胞免疫,LADA,患者,胰腺活檢發(fā)現(xiàn),T,細(xì)胞浸潤殘留胰島團塊,證實,LADA,存在,T,細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),LADA,患者,外周血單核細(xì)胞,(PBMC),可抑制鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素，,提示其體內(nèi)存在細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng),LADA,患者,Th1/Th2,失衡，有更多,Th1,細(xì)胞產(chǎn)生,目前主張在抗體篩查的基礎(chǔ)上，,對臨床疑診,LADA,但又缺乏抗體證據(jù)的患者進一步做細(xì)胞免疫方面的檢測，,以進一步提高診斷的敏感性LADA,的并發(fā)癥,LADA,發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于,2,型糖尿病而低于經(jīng)典,1,型糖尿病,LADA,的微血管并發(fā)癥各家報道不一,LADA,腎臟并發(fā)癥低于,2,型糖尿病，視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變患病率與,2,型糖尿,病相似,亦有報道,LADA,的腎臟及視網(wǎng)膜病變高于,2,型糖尿病,Isomaa,等比較了長病程,LADA,、,2,型糖尿和,1,型糖尿病患者的并發(fā)癥情況發(fā)現(xiàn),LADA,微血管并發(fā)癥,(,視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變,),患病率與經(jīng)典,1,型糖尿病,相似，而視網(wǎng)膜和腎臟病變與,2,型糖尿病差異無統(tǒng)計學(xué)意義,LADA,的并發(fā)癥,LADA,的,大血管并發(fā)癥,患病率亦與,2,型糖尿病相似，但高于類似病程的經(jīng)典,1,型糖尿病。

LADA,的,高血壓和血脂紊亂,發(fā)生少于,2,型糖尿病，但較長病程,LADA,患者的代謝綜合征和肥胖患病率與,2,型糖尿病相近,LADA,的合并癥,LADA,作為一種自身免疫性疾病，較易伴與經(jīng)典,1,型糖尿病關(guān)聯(lián)的其他自身免疫病，包括,自身免疫甲狀腺病、乳糜瀉,及,Addison,病,提示,LADA,可作為,自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征,(APS),的一個重要組成成分，且常以,APS III,型存在,LADA,診斷標(biāo)準(zhǔn),2005,年國際糖尿病免疫學(xué)會,(IDS)LADA,診斷標(biāo)準(zhǔn)為：,（,1,）,30,歲起病；,（,2,）至少一種胰島自身抗體陽性（,GADAb,、,ICAs,、,IA-2A,和,IAA,）；,（,3,）診斷糖尿病后至少,6,月不需要胰島素治療LADA,診斷標(biāo)準(zhǔn),2012,年中國,LADA,的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：,糖尿病診斷成立后，,排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病,，并具備下述,3,項：,(1),胰島自身抗體陽性,(GADA),為首先推薦檢測的抗體，聯(lián)合,IAA,ZnT8A,可提高檢出率,;,(2),年齡,18,歲,如年,18,歲并具有,(1),和,(3),者則診斷為,LADY,；,(3),診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。

LADA,診斷中的幾個問題,LADA,診斷的,起病年齡,問題,LADA,患者是否為酮癥,胰島自身抗體的陽性,體重指數(shù)（,BMI,）,治療策略,嚴(yán)格控制血糖，保護胰島,B,細(xì)胞功能,減少急慢性并發(fā)癥的發(fā)生,干預(yù)自身免疫以阻止免疫性胰島,B,細(xì)胞破壞或促進,胰島,B,細(xì)胞再生修復(fù),治療策略,小劑量胰島素療,其機制與誘導(dǎo)免疫耐受、促使,細(xì)胞休息、減少炎癥反應(yīng)等有關(guān)胰島素應(yīng)該在,LADA,起病初期使用，或盡量在其他口服降糖藥前早期使用,磺脲類藥物,格列本脲,可增加胰島自身抗原表達，維持,ICA,陽性，使,LADA,患者胰島,B,細(xì)胞功,能減退加快因此，目前多主張,避免使用磺脲類藥物,治療,LADA,治療策略,胰島特異性抗原,GAD,疫苗,一項,GAD65,臨床隨訪,5,年研究顯示，空腹及餐后,C,肽水平在,5,年,后仍得到改善,治療策略,早期使用,維生素,D,周智廣研究組使用維生素,D,與胰島素聯(lián)合治療隨訪,1,年，較單用胰島素組能更好地保護空腹,C,肽水平其機制為維生素,D,可調(diào)節(jié),LADA,的單個核細(xì)胞,Toll,樣受體,(TLR),的反應(yīng)性治療策略,低劑量雷公藤多甙,呈現(xiàn)可保護殘存胰島,B,細(xì)胞功能的趨勢,治療策略,噻唑烷二酮類藥物,該類藥物尚具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，并能降低,1,型糖尿,病模型,NOD,小鼠的發(fā)病率及減輕胰島炎癥。

周智廣研究,組,3,年隨訪研究顯示羅格列酮單用或與胰島素合用均可保,護,LADA,患者胰島,細(xì)胞功能，但不應(yīng)忽視羅格列酮的心,血管不良反應(yīng)的可能性治療策略,LADA,患者應(yīng),避免使用磺脲類藥物,；,LADA,患者如,代謝狀態(tài),(,血糖、糖化血紅蛋白、胰島功能等,),良好,，可考慮使用除磺脲類外的其他口服降糖藥治療方案,(,雙胍類等,),，直至進展至胰島素依賴階段；,胰島自身抗體高滴度且代謝狀況較差,的,LADA,患者應(yīng)早期使用胰島素治療。