單擊此處編輯母版標題樣式,*,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,單擊此處編輯母版標題樣式,*,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,單擊此處編輯母版標題樣式,*,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,治療藥物監(jiān)測和給藥個體化,1,治療藥物監(jiān)測（,therapeutic drug monitoring,，,TDM,）是在藥動學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進而設(shè)計或調(diào)整給藥方案,臨床上同樣的給藥方案在不同患者可能獲得不同的療效，而達到同樣療效所需要的藥物劑量在患者個體間也存在明顯的差異,血藥濃度與療效的相關(guān)性遠遠高于藥物劑量與療效的相關(guān)性,第,1,節(jié) 治療藥物監(jiān)測,2,血藥濃度與藥效的關(guān)系,3,在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行,TDM,血藥濃度只是藥效的間接指標當藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標時，就不必進行血濃監(jiān)測一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測TDM,的臨床指征,4,注意,:,并不是所有的情況下都要進行,TDM,即使那些需要,TDM,的藥物也沒有必要進行常規(guī)監(jiān)測,TDM,有其臨床指征，具體的指征因藥因人而異,決定是否進行,TDM,的原則,5,病人使用了適合其病癥的最佳藥物但療效不佳或出現(xiàn)毒副反應(yīng),藥效不易于判斷,血藥濃度,-,藥效間的關(guān)系與病情相吻合,以下情況需作,TDM,6,藥動學(xué)參數(shù)因病人內(nèi)在的變異或其他干擾因素而不可預(yù)測,療程較長，病人在治療期間可受益于,TDM,血藥濃度測定的結(jié)果可顯著改變臨床決策,以下情況需作,TDM,7,血藥濃度與藥效學(xué)關(guān)系密切者,治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強者,地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基苷類、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等,需進行,TDM,的藥物,8,有效治療濃度明確者,具非線性動力學(xué)特性者,苯妥英、普萘洛爾、阿司匹林等,毒性反應(yīng)與疾病癥狀難區(qū)分者（如地高辛）,需進行,TDM,的藥物,9,防治慢性疾病難以判斷療效者,茶堿、抗癲癇藥、抗心律失常藥等,治療失敗會帶來嚴重后果者,患有心、肝、腎和胃腸道疾患，明顯影響藥物體內(nèi)過程者,必須確定用藥依從性者,需進行,TDM,的藥物,10,強心苷類,抗心律失常藥,抗癲癇藥,三環(huán)類抗抑郁藥,抗燥狂藥,抗哮喘藥,氨基苷類抗生素等,抗腫瘤藥,免疫抑制劑,抗風濕藥,需進行,TDM,的藥物,11,提出申請,取樣,測定,數(shù)據(jù)處理,結(jié)果的解釋,DMT,流程,12,MEC,MTC,C,max,13,Css-min,Css-max,Css,14,調(diào)整前后均應(yīng)在,Css,采血,一般在穩(wěn)態(tài)后給藥前（偏谷濃度）,懷疑劑量偏低：,Css-min,采血,懷疑出現(xiàn)毒性反應(yīng)：,Css-max,采血,t,1/2,長、緩釋制劑兩次給藥間隔任何時候均可采血,取樣時間,15,光譜法 費用低廉、易于推廣，但靈敏度低、專一性較差,色譜法 分離度好、靈敏度高、專屬性強，但樣品處理較為復(fù)雜，耗時較長；氣質(zhì)聯(lián)用（,GC/MS,）和液質(zhì)聯(lián)用,(LC/MS),則兼有色譜的分離能力強和質(zhì)譜靈敏度高的優(yōu)勢,常用血藥濃度檢測方法,16,免疫法 靈敏度高，所需樣品量少、操作方便，但僅限于檢測具有完全抗原或半抗原性質(zhì)的藥物其中放免法具有放射性污染等,毛細管電泳法 操作簡單、精確度高、分析速度快，可同時檢測生物樣品中多種藥物、代謝物和手性藥物的濃度,17,原型藥物,游離藥物,活性或毒性代謝產(chǎn)物,對映體,檢測內(nèi)容,18,血藥濃度是否在安全窗范圍內(nèi),與給藥方案和給藥量的關(guān)系,患者生理病理狀況和疾病及用藥情況的影響,結(jié)果分析,19,一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍,名稱,濃度范圍,名稱,濃度范圍,洋地黃毒苷,14,30g/L,普魯卡因胺,4,8mg/L,地 高 辛,0.9,2g/L,普萘洛爾,20,50g/L,苯妥英鈉,10,20mg/L,安 定,0.5,2.5g/L,撲 米 酮,10,20mg/L,格魯米特,0.2mg/L,苯巴比妥,10,20mg/L,甲丙氨酯,10mg/L,酰胺咪嗪,3,8mg/L,甲 喹 酮,5mg/L,乙 琥 胺,30,50mL/l,奎 尼 丁,2,5mg/L,利多卡因,1.5,4mg/L,磺胺嘧啶,80,150mg/L,去甲替林,50,140g/L,磺胺異噁唑,90,100mg/L,茶 堿,10,20mg/L,水楊酸鹽,150,300mg/L,甲苯磺丁脲,53,96mg/L,丙 咪 嗪,50,160g/L,20,借助,TDM,手段,通過測定體液中的藥物濃度，計算出藥動學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計出針對患者個人的給藥方案，包括：,給藥劑量和劑型,給藥間隔,預(yù)期達到的血藥濃度,藥物過量中毒的救治方法等,個體化給藥方案設(shè)計,第,2,節(jié) 給藥個體化,21,以治療窗作為個體化給藥的目標值和調(diào)整血藥濃度、設(shè)計給藥方案的基本依據(jù)。

影響因素：,患者的年齡、體重與身高,合并用藥,劑量、服藥時間和采血時間,病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量,病人的依從性,影響血藥濃度的因素,22,給藥個體化的步驟,治療決策,處方,初劑量設(shè)計,調(diào)劑,投藥,觀察,血藥濃度監(jiān)測,藥動學(xué)處理,調(diào)整給藥方案,醫(yī)師,/,臨床藥師,醫(yī)師,/,臨床藥師,醫(yī)師,/,臨床藥師,藥師,護師,/,藥師,醫(yī)師,/,臨床藥師,/,護師,臨床藥師,/,檢驗師,臨床藥師,/,醫(yī)師,醫(yī)師,/,臨床藥師,23,給藥方案應(yīng)設(shè)計成維持血藥濃度在治療窗范圍內(nèi),維持劑量（,D,M,),：反復(fù)用藥體內(nèi)藥物蓄積達到穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為,D,M,負荷劑量,(D,L,),：要迅速達到治療有效濃度，必須增加初始用藥劑量，為維持劑量與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和,根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案,24,的確定,-,根據(jù)半衰期,一般按,t,1/2,半衰期特短：,t,1/2,峰谷差異較大，需注意毒性反應(yīng),后效應(yīng)（如普萘洛爾、麥角胺）與抗菌后效應(yīng),半衰期特長,:,將總劑量分次服用，,qd,為宜,給藥方案設(shè)計,-,確定給藥間隔,25,的確定,-,根據(jù)治療窗,例如：,血藥濃度范圍為10,20g/ml,，,應(yīng),半衰期,血藥濃度范圍為,2,20g/ml,，,應(yīng),3,個半衰期,給藥方案設(shè)計,-,確定給藥間隔,26,首劑加倍：,大多數(shù)抗菌藥物或,t,1/2,的藥物,靜滴前靜推第一個,t,1/2,給藥量的,1.44,倍,其他方法：,D,l,=Vd,預(yù)期血藥濃度 （初次用藥）,D,l,=Vd,預(yù)期血藥濃度原有血藥濃度（正在用藥）,Vd,為群體表觀分布容積,給藥方案設(shè)計,-,設(shè)計負荷劑量,27,峰,-,谷濃度法,穩(wěn)態(tài)一點法,重復(fù)一點法,Bayesian,反饋法,利用血藥濃度調(diào)整給藥方案,28,給藥方案調(diào)整：峰,-,谷濃度法,測定血藥濃度結(jié)果,與預(yù)期達到血藥濃度比較,峰濃度 谷濃度,建議調(diào)整方案,劑量 給藥間隔,預(yù)期,預(yù)期,不變,不變,高,高,減少或不變,延長,低,高,增加,延長,低,低,增加或不變,縮短,高,低,減少,縮短,高,預(yù)期,減少,不變,低,預(yù)期,增加,不變,預(yù)期,高,不變或增加,延長,預(yù)期,低,不變或減少,縮短,29,以群體藥動學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)，取群體中個體病人,1,4(2),點血藥濃度進行參數(shù)估計，以此設(shè)計給藥方案,每個體均取較早和較晚各一個點,省時、經(jīng)濟、準確,在樣本數(shù)足夠大時，個體參數(shù)可反饋和修改群體參數(shù),給藥方案調(diào)整,:NONMEN-Bayes,法,30,給藥方案設(shè)計,:NONMEN-Bayes,法,零散數(shù)據(jù),群體數(shù)據(jù)庫,NONMEN,程序,群體藥動學(xué)參數(shù),Bayes,參數(shù)估計,個體,藥動學(xué)參數(shù),個體給藥,方案設(shè)計,31,條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系,采血時間：達,Css,后，給藥前（偏谷濃度）,方法：根據(jù)目標濃度與實測濃度之比，調(diào),整給藥方案,D=D,茶堿治療哮喘，若,100mg,q8h(t1/2=7.7h),兩天后測,偏谷濃度為,4.2g/ml,應(yīng)調(diào)整為,190,（,200,）,mg,q8h,給藥方案調(diào)整,-,穩(wěn)態(tài)一點法,C,C,D,校正劑量,C,目標濃度,32,兩次給藥，每次給藥后在消除相同一時間采血一次，準確測血藥濃度，求算,Ke,和,Vd,給藥方案調(diào)整,-,重復(fù)一點法,Ke=,ln,C,1,C,2,-C,1,Vd,=,De,-k,C,1,C,：血藥濃度值,D,：實驗劑量,：給藥間隔時間,如：,D,為100,mg,為6,h,C,1,和,C,2,分別為1.65和2.5,g/ml,求得,Ke,為0.111/,h,Vd,為31.14,L,33,腎衰者藥物的,Ke,和,t,1/2,增大，易蓄積中毒,Ke,的修正,K,K(Cl,cr,腎衰,/Cl,cr,正常,-1),藥尿排泄分數(shù),Cl,cr,(,肌酐清除率）的測定,收集患者24,h,尿測定,Cockroft-Gault,公式,Clcr,m=(140-,年齡,),體重,(kg)/72,血清肌酐,(mg/dl),Clcr,f,Clcr,m0.9,或,Clcr,m,Clcr,m15%,給藥方案調(diào)整,-,腎衰時的調(diào)整,34,血藥濃度游離型結(jié)合型,弱酸性藥物與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物與,1-,酸性糖蛋白（,AGP,）結(jié)合,與,AGP,結(jié)合的常用藥物,利多卡因、奎尼丁、,阻滯劑、丙吡胺、丙米嗪、紅霉素、美散痛等,給藥方案調(diào)整,-,考慮血漿蛋白結(jié)合,35,應(yīng)測定游離藥物濃度,疾病狀態(tài)影響,AGP,數(shù)量，影響游離藥物濃度,合用藥物競爭蛋白結(jié)合，升高游離藥物濃度,用平衡透析法或超濾法分離結(jié)合型與游離型藥物,給藥方案調(diào)整,-,考慮血漿蛋白結(jié)合,36,群體藥動學(xué)分析的依據(jù),群體典型值，其中群體值指藥動學(xué)參數(shù)的平均值，典型值為有代表性的、能表征群體特征（或某一亞群特征）的參數(shù),固定效應(yīng),(,確定性變異,),，指個體的生理和病理因素,),對藥物體內(nèi)過程的影響,隨機效應(yīng)，包括個體間變異和個體自身變異,群體藥動學(xué)的方法學(xué),第,3,節(jié) 群體藥動學(xué),37,數(shù)據(jù)的收集與整理,動力學(xué)數(shù)據(jù)由給藥方案數(shù)據(jù)和濃度,-,時間數(shù)據(jù)構(gòu)成,人口學(xué)數(shù)據(jù)即影響因素數(shù)據(jù)，如年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒、生化及血液學(xué)指標等,群體藥動學(xué)的方法學(xué),38,模型建立,基礎(chǔ)藥動學(xué)模型：即傳統(tǒng)的藥動學(xué)模型，如房室模型、非線性模型和生理模型等。

固定效應(yīng)模型：用于估算固定效應(yīng)，在群體標準值的基礎(chǔ)上，將各種固定效應(yīng)和固定效應(yīng)參數(shù)考慮進去，對群體典型值進行擬合與量化隨機效應(yīng)模型：又稱統(tǒng)計學(xué)模型，用于估算隨機效應(yīng)群體藥動學(xué)的方法學(xué),39,數(shù)據(jù)分析方法,單純聚集法：將所有個體同一時間點的濃度數(shù)據(jù)先計算其平均值，然后將平均血藥濃度,-,時間數(shù)據(jù)擬合到適當?shù)膭恿W(xué)模型，從而求得參數(shù),二階段法（兩步法）：首先根據(jù)不同個體的血藥濃度,-,時間數(shù)據(jù)擬合適當?shù)膭恿W(xué)模型，求出相應(yīng)個體的藥動學(xué)參數(shù)；再根據(jù)上述個體藥動學(xué)參數(shù)的平均值、方差和協(xié)方差，估算受試者的群體參數(shù),群體藥動學(xué)的方法學(xué),40,數(shù)據(jù)分析方法,非線性混合效應(yīng)模型,(nonlinear mixed effect model,，,NONMEM),程序法,群體藥動學(xué)的方法學(xué),41,治療藥物監(jiān)測,優(yōu)化個體化給藥方案,通過反饋修正，可快速、準確地獲得個體藥動學(xué)參數(shù),尤其適用于老年人、新生兒、兒童、孕婦和危重病情等特殊患者的給藥個體化,群體藥動學(xué)在治療藥物監(jiān)測中的應(yīng)用,42,。