藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng) 1藥物合成反應(yīng)教學(xué)內(nèi)容?緒緒?論論第第1章章??鹵化反應(yīng)鹵化反應(yīng)第第2章章??烴化反應(yīng)烴化反應(yīng)第第3章章??縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)第第4章章??氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)第第5章章??還原反應(yīng)還原反應(yīng)第第6章章??重排反應(yīng)重排反應(yīng)第第7章章??官能團(tuán)保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)保護(hù)反應(yīng)第第8章章??藥物合成反應(yīng)路線設(shè)計(jì)藥物合成反應(yīng)路線設(shè)計(jì)2Chapter 1 Chapter 1 概論概論vv什么是化學(xué)藥物？什么是化學(xué)藥物？什么是化學(xué)藥物？什么是化學(xué)藥物？?預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病及調(diào)節(jié)肌體功能的化學(xué)物質(zhì)預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病及調(diào)節(jié)肌體功能的化學(xué)物質(zhì)?分天然和合成兩大類分天然和合成兩大類Natural and synthetic Natural and synthetic medicine.pptmedicine.pptvv化學(xué)藥物的合成方法分類？化學(xué)藥物的合成方法分類？化學(xué)藥物的合成方法分類？化學(xué)藥物的合成方法分類？?全合成全合成: :由結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的原料經(jīng)過(guò)一系列單元反應(yīng)制備化學(xué)藥由結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的原料經(jīng)過(guò)一系列單元反應(yīng)制備化學(xué)藥 物的方法；在藥物發(fā)展上發(fā)揮了重要作用。

物的方法；在藥物發(fā)展上發(fā)揮了重要作用?半合成半合成: :對(duì)已經(jīng)具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾或結(jié)對(duì)已經(jīng)具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾或結(jié) 構(gòu)改造得到療效更高、毒副作用更小的新藥構(gòu)改造得到療效更高、毒副作用更小的新藥3水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成?水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥 ?用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕癥用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕癥 ?作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小 ?化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺?化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：4 合成路線如下：5苯妥英鈉（PHenytoin Sodium）的合成?苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作, ,也可也可 用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊?苯妥英鈉化學(xué)名為苯妥英鈉化學(xué)名為5 5，，5-5-二苯基乙內(nèi)酰脲二苯基乙內(nèi)酰脲, ,?化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 6 合成路線如下7苯佐卡因（Benzocaine）的合成?局部麻醉藥，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛等。

局部麻醉藥，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛等?化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：?8 合成路線如下9巴比妥（Barbital）的合成?巴比妥為長(zhǎng)時(shí)間作用的催眠藥巴比妥為長(zhǎng)時(shí)間作用的催眠藥?主要用于神經(jīng)過(guò)度興奮、狂躁或憂慮引起的失眠主要用于神經(jīng)過(guò)度興奮、狂躁或憂慮引起的失眠?學(xué)名為學(xué)名為5 5，，5-5-二乙基巴比妥酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：二乙基巴比妥酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：10 合成路線如下11鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride)的合成? 鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭?，作用?qiáng)，毒性低鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭帲饔脧?qiáng)，毒性低 ?臨床上主要用于浸潤(rùn)、脊椎及傳導(dǎo)麻醉臨床上主要用于浸潤(rùn)、脊椎及傳導(dǎo)麻醉 ?化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸2-2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽二乙胺基乙酯鹽酸鹽?化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：12 合成路線如下13二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成?具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等癥心肌梗死等癥?本品化學(xué)名為本品化學(xué)名為1,4-1,4-二氫二氫-2,6--2,6-二甲基二甲基-4-2--4-2-硝基苯基硝基苯基)-)-吡啶吡啶-3,5--3,5-二羧酸二乙酯二羧酸二乙酯?化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：14合成路線如下15氯霉素（Chloramphenicol）的合成?氯霉素的化學(xué)名為氯霉素的化學(xué)名為: : 1R,2R-(-)-1-1R,2R-(-)-1-對(duì)硝基苯對(duì)硝基苯基基-2--2-二氯乙酰胺基二氯乙酰胺基- -1,3-1,3-丙二醇丙二醇 ?分子中有兩個(gè)手性碳，分子中有兩個(gè)手性碳，有四個(gè)旋光異構(gòu)體。

有四個(gè)旋光異構(gòu)體?化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：?僅僅1R,2R1R,2R（（- -）型有抗菌活性）型有抗菌活性, , 臨床使臨床使用用 16 合成路線如下17氟哌酸（Norfloxacin）的合成?化學(xué)名為化學(xué)名為1-1-乙基乙基-6--6-氟氟-1-1，，4-4-二氫二氫-4--4-氧氧-7--7-（（1-1-哌哌嗪基）嗪基）-3--3-喹啉羧酸喹啉羧酸?化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：18 合成路線 1 如下19 合成路線 2 如下20Taxol ??Holton?total?synthesis???Nicolaou?total?synthesis.??Danishefsky?total?synthesis21化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性2223區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性24化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性2526我國(guó)抗癌藥物紫杉醇合成成功 第四軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室張生勇教授課題組經(jīng)過(guò)第四軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室張生勇教授課題組經(jīng)過(guò)9 9年攻關(guān)，年攻關(guān)，在國(guó)內(nèi)首次利用手性催化技術(shù)合成出抗癌藥物紫杉醇在國(guó)內(nèi)首次利用手性催化技術(shù)合成出抗癌藥物紫杉醇??　　 紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、廣譜的抗癌藥，廣紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、廣譜的抗癌藥，廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、子宮癌等婦科腫瘤，對(duì)于某些泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、子宮癌等婦科腫瘤，對(duì)于某些晚期腫瘤也有明顯療效。

晚期腫瘤也有明顯療效文章來(lái)源文章來(lái)源:?健康報(bào)健康報(bào)27vv藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容 1.1.單元反應(yīng)單元反應(yīng) 2.2.綜合應(yīng)用綜合應(yīng)用vv學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)的目的學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)的目的學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)的目的學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)的目的1.1.設(shè)計(jì)合成路線設(shè)計(jì)合成路線2.2.篩選合成工藝篩選合成工藝3.3.控制反應(yīng)條件控制反應(yīng)條件4.4.實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的合成過(guò)程實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的合成過(guò)程藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容和學(xué)習(xí)目的28藥物合成反應(yīng)的的特點(diǎn)vv理想的藥物合成反應(yīng)理想的藥物合成反應(yīng)理想的藥物合成反應(yīng)理想的藥物合成反應(yīng)1.1.反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高2.2.選擇性好（化學(xué)、區(qū)域、立體）選擇性好（化學(xué)、區(qū)域、立體）SelectiveSelective3.3.原料容易得、價(jià)格便宜原料容易得、價(jià)格便宜4.4.無(wú)公害或不污染環(huán)境無(wú)公害或不污染環(huán)境29藥物合成反的發(fā)展趨勢(shì)?合成過(guò)程實(shí)現(xiàn)綠色化合成過(guò)程實(shí)現(xiàn)綠色化?微生物轉(zhuǎn)化得到應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化得到應(yīng)用?半合成技術(shù)得到發(fā)展半合成技術(shù)得到發(fā)展?手性合成得以實(shí)現(xiàn)手性合成得以實(shí)現(xiàn)?化學(xué)合成與生物技術(shù)結(jié)合實(shí)現(xiàn)仿生合成化學(xué)合成與生物技術(shù)結(jié)合實(shí)現(xiàn)仿生合成30Chapter 2 ? 鹵化反應(yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：學(xué)習(xí)重點(diǎn)：1.1.取代反應(yīng)：鹵化劑的種類、特點(diǎn)及反應(yīng)條件取代反應(yīng)：鹵化劑的種類、特點(diǎn)及反應(yīng)條件2.2.加成反應(yīng)：歷程及其立體化學(xué)及影響因素加成反應(yīng)：歷程及其立體化學(xué)及影響因素31鹵化反應(yīng)定義：分子中形成定義：分子中形成C-XC-X的反應(yīng)的反應(yīng)特點(diǎn)：引入鹵原子可改變有機(jī)分子的性質(zhì)，同時(shí)鹵原子能特點(diǎn)：引入鹵原子可改變有機(jī)分子的性質(zhì)，同時(shí)鹵原子能 轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。

轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán) ？？ 321 制備藥物中間體皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素--------醋酸可的松醋酸可的松332 制備生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物 34鹵化反應(yīng)的類型 ? 加成反應(yīng)加成反應(yīng) X2, HX, HOX ? 取代反應(yīng)取代反應(yīng) 烷烴; ?-H 取代; 芳香環(huán)上取代? 置換反應(yīng)置換反應(yīng)35第一節(jié) 加成反應(yīng) 一、一、 X X2 2對(duì)烯烴的加成對(duì)烯烴的加成 CH CH2 2=CH=CH2 2 + Br+ Br2 2 → BrCH → BrCH2 2CHCH2 2BrBr + Cl + Cl2 2 → ClCH → ClCH2 2CHCH2 2ClCl + I + I2 2 → ICH → ICH2 2CHCH2 2I I ( (I I2 2太貴，需用太貴，需用I I2 2時(shí)時(shí), ,用用NaINaI發(fā)生置換反應(yīng)發(fā)生置換反應(yīng)) ) 溶劑：溶劑：CHCH2 2ClCl2 2 CHCl CHCl3 3 CCl CCl4 4 CS CS2 2?36X2對(duì)烯烴的加成機(jī)理37二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)1 HX1 HX對(duì)烯烴的加成對(duì)烯烴的加成38二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)2 HX2 HX對(duì)炔烴得加成對(duì)炔烴得加成39第二節(jié)? 烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)40二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代） 41三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)42三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)?四溴環(huán)己二烯酮（α,β不飽和酮的α鹵代劑，不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）43三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)441 通過(guò)烯醇酯的鹵化反應(yīng)452 通過(guò)烯醇硅醚的鹵化反應(yīng) 463 通過(guò)烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理47三 羧酸α鹵代反應(yīng)48第三節(jié) 醇、醚的鹵素置換反應(yīng) 1 1 與與HXHX反應(yīng)反應(yīng) HI HI﹥﹥HBrHBr﹥﹥HClHCl﹥﹥HFHF 叔叔﹥﹥仲仲﹥﹥伯伯 2 2 與氯化亞砜、氯化砜的反應(yīng)與氯化亞砜、氯化砜的反應(yīng) 一、醇的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵素置換反應(yīng)49 4?與與NCS反應(yīng)反應(yīng)3?與鹵代磷反應(yīng)與鹵代磷反應(yīng)一、醇的鹵素置換反應(yīng)50CHCH3 3CHCH2 2OCHOCH2 2CHCH3 3 直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)二 醚鹵置換51二 醚鹵置換52三 羧酸的鹵置換反應(yīng)53三 羧酸的鹵置換反應(yīng) ? R R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)? PClPCl5 5>PCl>PCl3 3 >POCl>POCl3 3 SOClSOCl2 2 ?苯環(huán)上有供電子基苯環(huán)上有供電子基> >未取代未取代 > >吸電子基吸電子基? PClPCl5 5活活性性大大，，適適用用于于具具有有吸吸電電子子基基，，芳芳酸酸或或芳芳香香多元醇的反應(yīng)多元醇的反應(yīng)54三 羧酸的鹵置換反應(yīng)草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)溫和草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)溫和55四 羧酸脫羧鹵化（重金屬）56五 鹵素間的置換57六 磺酸酯置換將將OHOH變?yōu)樽優(yōu)閄 X最有效方法最有效方法58Chapter 3 烴化反應(yīng)定義：有機(jī)物分子中定義：有機(jī)物分子中定義：有機(jī)物分子中定義：有機(jī)物分子中C C C C、、、、N N N N、、、、O O O O引入烴基的反應(yīng)引入烴基的反應(yīng)引入烴基的反應(yīng)引入烴基的反應(yīng) 1 1 1 1）按形成鍵的形式分類）按形成鍵的形式分類）按形成鍵的形式分類）按形成鍵的形式分類 ?C-OHC-OH（醇或酚羥基）變?yōu)椋ù蓟蚍恿u基）變?yōu)?OR-OR醚醚?C-N(NHC-N(NH3 3 3 3) ) 變?yōu)椴?、仲、叔胺變?yōu)椴?、仲、叔?C-C C-C 2 2 2 2）按反應(yīng)歷程分類）按反應(yīng)歷程分類）按反應(yīng)歷程分類）按反應(yīng)歷程分類 SNSN1 1 1 1、、SNSN2 2 2 2、親電取代、親電取代59烴化反應(yīng)分類3 3）按烴化劑的種類分類）按烴化劑的種類分類1.1.鹵代烷鹵代烷 ：： RX RX 最常用最常用2.2.硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯 3.3.醇醇 4.4.烯烴烯烴 5.5.環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化6.6.CHCH2 2N N2 2：：很好的重氮化試劑很好的重氮化試劑 60烴化反應(yīng)應(yīng)用藥效為普魯卡因的藥效為普魯卡因的藥效為普魯卡因的藥效為普魯卡因的1010倍倍倍倍61第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)一一 醇的醇的O-O-烴化烴化 1 1 鹵代烷為烴化劑鹵代烷為烴化劑 2 2 磺酸酯磺酸酯 3 3 環(huán)氧乙烷類作烴化劑環(huán)氧乙烷類作烴化劑 4 4 烯烴作為烴化劑烯烴作為烴化劑 5 5 醇作為烴化劑醇作為烴化劑 6 6 其它烴化劑其它烴化劑 二二 酚的酚的O-O-烴化烴化 1 1 烴化劑烴化劑 2 2 多元酚的選擇性烴化多元酚的選擇性烴化 62一 醇的O-烴化 1 鹵代烷為烴化劑 BaseWilliamson 醚合成方法?ROH?+?R’X——ROR’?+?HX631 鹵代烷為烴化劑 反應(yīng)機(jī)理：SN164??伯鹵代烷伯鹵代烷伯鹵代烷伯鹵代烷RCHRCHRCHRCH2 2 2 2X X X X按按按按SNSNSNSN2 2歷程歷程歷程歷程?? 隨著與隨著與隨著與隨著與X X X X相連的相連的相連的相連的C C C C的取代基數(shù)目的增加越趨向的取代基數(shù)目的增加越趨向的取代基數(shù)目的增加越趨向的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1SN1SN1SN11 鹵代烷為烴化劑 反應(yīng)機(jī)理：SN2651 鹵代烷為烴化劑 影響因素RX的影響的影響66RX的影響67醇的影響68催化劑和溶劑 催化劑催化劑: :溶劑溶劑: : 過(guò)量醇過(guò)量醇 （即是溶質(zhì)又是溶劑（即是溶質(zhì)又是溶劑69氧原子上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)消除反應(yīng)消除反應(yīng)消除反應(yīng)消除反應(yīng)70氧原子上的烴化反應(yīng)的應(yīng)用712 磺酸酯類為烴化劑主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基72磺酸酯類為烴化劑應(yīng)用舉例733 環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng)743 環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng)754 烯烴作為烴化劑ü醇醇對(duì)對(duì)烯烯烴烴雙雙鍵鍵進(jìn)進(jìn)攻攻，，加加成成而而生生成成醚醚。

烯烯烴烴結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)中中若若無(wú)無(wú)極極性性基基團(tuán)團(tuán)存存在在，，反反應(yīng)應(yīng)不不易易進(jìn)進(jìn)行行；；只只有有當(dāng)當(dāng)雙雙鍵鍵兩兩端端連連有有吸吸電電子基，才能反應(yīng)子基，才能反應(yīng)764 烯烴作為烴化劑77酚的O-烴化78酚的O-烴化79第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng) 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烴化烴化80Gabrial 反應(yīng)81改進(jìn)的Gabrial 反應(yīng)82 還原烴化ü醛或酮在還原劑存在下與醛或酮在還原劑存在下與NH3NH3、、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng)基的反應(yīng)83還原烴化84第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng) 一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) ( (付付- -克反應(yīng)克反應(yīng)) 1 ) 1 反應(yīng)式反應(yīng)式üüRX: RX: RX: RX: 烷基鹵代烴烷基鹵代烴烷基鹵代烴烷基鹵代烴, , , , 環(huán)烷基鹵代烴，環(huán)烷基鹵代烴，環(huán)烷基鹵代烴，環(huán)烷基鹵代烴，ROHROHROHROH、烯烴也可作烴化試劑、烯烴也可作烴化試劑、烯烴也可作烴化試劑、烯烴也可作烴化試劑ü芳環(huán)芳環(huán): : 苯環(huán)苯環(huán), ,芳雜環(huán)芳雜環(huán)ü催化劑催化劑: : AlX AlX3 3, ZnCl, ZnCl2 2, FeCl, FeCl3 3, SnCl, SnCl4 4, HF, H, HF, H2 2SOSO4 4, H, H3 3POPO4 485芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的機(jī)理86芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素??當(dāng)當(dāng)當(dāng)當(dāng)R R R R相同時(shí)相同時(shí)相同時(shí)相同時(shí): : : : ü RF> RF>RClRCl> >RBrRBr>RI >RI 一般來(lái)說(shuō)一般來(lái)說(shuō), , 鹵代芳烴不反應(yīng)鹵代芳烴不反應(yīng)??當(dāng)當(dāng)當(dāng)當(dāng)X X X X相同時(shí)相同時(shí)相同時(shí)相同時(shí)ü RCH=CHCHRCH=CHCH2 2X≈ PhCHX≈ PhCH2 2X>(CHX>(CH3 3) )3 3X> RX> R2 2CHX>RCHCHX>RCH2 2X>CHX>CH3 3X X(1) RX(1) RX87芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(2) (2) 芳烴的結(jié)構(gòu)芳烴的結(jié)構(gòu)?有供電基取代的芳烴＞無(wú)供電基取代的芳烴有供電基取代的芳烴＞無(wú)供電基取代的芳烴?引入烴基后引入烴基后更易發(fā)生更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻?多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團(tuán)，吸電子基團(tuán)，不發(fā)生付不發(fā)生付- -克反應(yīng)克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，，可作為反應(yīng)溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生但連有供電子基后可發(fā)生F-CF-C反應(yīng)反應(yīng)88芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(3) (3) 催化劑催化劑89芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(4) (4) 溶劑溶劑üü當(dāng)芳香烴為液體時(shí)，反應(yīng)物可過(guò)量作為溶劑，當(dāng)芳香烴為液體時(shí)，反應(yīng)物可過(guò)量作為溶劑，當(dāng)芳香烴為液體時(shí)，反應(yīng)物可過(guò)量作為溶劑，當(dāng)芳香烴為液體時(shí)，反應(yīng)物可過(guò)量作為溶劑， 如：苯如：苯如：苯如：苯üü也可以用非極性溶劑，如：也可以用非極性溶劑，如：也可以用非極性溶劑，如：也可以用非極性溶劑，如：CSCSCSCS2 2 2 2, CCl, CCl, CCl, CCl4 4 4 4, CHCl, CHCl, CHCl, CHCl2 2 2 2CHClCHClCHClCHCl2 2 2 2üü或中等極性的溶劑，如：或中等極性的溶劑，如：或中等極性的溶劑，如：或中等極性的溶劑，如：CHClCHClCHClCHCl2 2 2 2üü硝基苯，硝基甲烷也可以作為溶劑硝基苯，硝基甲烷也可以作為溶劑硝基苯，硝基甲烷也可以作為溶劑硝基苯，硝基甲烷也可以作為溶劑90芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)(1)(1)(1)(1)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)＞＞＞＞ 3 3 3 3時(shí)時(shí)時(shí)時(shí), , , , 發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng), , , , 溫度溫度溫度溫度 (2)(2)(2)(2) 升高升高升高升高, , , , 異構(gòu)化比例增加異構(gòu)化比例增加異構(gòu)化比例增加異構(gòu)化比例增加91芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)(2)(2)(2)(2)間位產(chǎn)物生成間位產(chǎn)物生成間位產(chǎn)物生成間位產(chǎn)物生成: : : : 1.1.當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個(gè)時(shí)當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個(gè)時(shí),? ,?除鄰、對(duì)位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)除鄰、對(duì)位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)比例間位產(chǎn)物。

比例間位產(chǎn)物2.2.強(qiáng)烈的條件（即強(qiáng)催化劑），長(zhǎng)時(shí)間，高反應(yīng)溫度，生成不正常強(qiáng)烈的條件（即強(qiáng)催化劑），長(zhǎng)時(shí)間，高反應(yīng)溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物的間位產(chǎn)物3.3.所以傅所以傅- -克反應(yīng)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，克反應(yīng)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，AlCl3AlCl3用量不宜過(guò)大用量不宜過(guò)大92二、羰基化合物α-位C烴化 1 1 1 1 活潑亞甲基化合物的活潑亞甲基化合物的活潑亞甲基化合物的活潑亞甲基化合物的C-C-C-C-烴化烴化烴化烴化931 活潑亞甲基化合物的C-烴化影響因素：影響因素： （（1 1）堿和溶劑的選擇）堿和溶劑的選擇ü根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀ü如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，ü在在醇醇中中難難于于烴烴化化的的活活性性亞亞甲甲基基化化合合物物，，可可在在苯苯、、甲甲苯苯、、二二甲甲苯苯等等溶劑中加入溶劑中加入NaHNaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化941 活潑亞甲基化合物的C-烴化（（2 2）引入烴基的順序）引入烴基的順序 ü當(dāng)當(dāng)R=R‘R=R‘時(shí)時(shí), ,分步進(jìn)行分步進(jìn)行 ü當(dāng)當(dāng)R≠R‘R≠R‘時(shí)，時(shí)，l 當(dāng)當(dāng)R R、、R‘ R‘ 為伯鹵代烷，先大再小為伯鹵代烷，先大再小l 當(dāng)當(dāng)R R、、R‘ R‘ 為仲鹵代烷，先伯后仲為仲鹵代烷，先伯后仲l 當(dāng)當(dāng)R R、、R‘ R‘ 為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的 亞甲基化合物亞甲基化合物951 活潑亞甲基化合物的C-烴化（（3 3）） 副反應(yīng)副反應(yīng) a a 脫鹵化氫的副反應(yīng)脫鹵化氫的副反應(yīng) b b 脫烷氧羰基的副反應(yīng)脫烷氧羰基的副反應(yīng)( (當(dāng)換成苯基時(shí)，反應(yīng)更易發(fā)生當(dāng)換成苯基時(shí)，反應(yīng)更易發(fā)生) ) c c 生成醚的副反應(yīng)生成醚的副反應(yīng) 所以反應(yīng)不易使用過(guò)量的所以反應(yīng)不易使用過(guò)量的R’XR’X962 醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化??醛的醛的α-Cα-C烴化少見(jiàn)，易發(fā)生烴化少見(jiàn)，易發(fā)生AldolAldol縮合反應(yīng)，可采用縮合反應(yīng)，可采用烯胺法烯胺法??酯的酯的α-Cα-C烴化采用強(qiáng)堿，較弱的堿會(huì)發(fā)生烴化采用強(qiáng)堿，較弱的堿會(huì)發(fā)生ClaisenClaisen縮縮合副反應(yīng)合副反應(yīng)972 醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化982 醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化?99Chapter 4 ?；磻?yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：學(xué)習(xí)重點(diǎn)：1.1.取代反應(yīng)的鹵化劑的種類、特點(diǎn)及使用條件取代反應(yīng)的鹵化劑的種類、特點(diǎn)及使用條件2.2.加成反應(yīng)的歷程及其立體化學(xué)及影響因素加成反應(yīng)的歷程及其立體化學(xué)及影響因素3.3.鹵鹵置置換換反反應(yīng)應(yīng)所所用用鹵鹵化化劑劑的的種種類類、、反反應(yīng)應(yīng)歷歷程程和和影影響響因因素素、、及及使使用用條件條件100101Chapter 5 Condensation Reaction第一節(jié)第一節(jié)第一節(jié)第一節(jié) α- α- α- α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng) 一、一、一、一、α-α-α-α-羥烷基化羥烷基化羥烷基化羥烷基化1?Aldol縮合縮合?（羥醛縮合）（羥醛縮合）1021 Aldol縮合1031 Aldol1 Aldol縮合縮合104應(yīng)用：應(yīng)用：2-2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)1052 2 甲醛與含甲醛與含α-Hα-H醛酮的反應(yīng)醛酮的反應(yīng) 1063卡尼查羅反應(yīng)1074 甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)1085 5 芳醛的芳醛的α-α-羥烷基化（安息香縮合）羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成縮合生成αα - -羥基酮羥基酮1096 6 雷福馬斯基（雷福馬斯基（ReformatskyReformatsky）反應(yīng)）反應(yīng)醛或酮與醛或酮與a-a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng)鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng), ,經(jīng)水解后得到經(jīng)水解后得到b-b-羥基羥基酸酯。

酸酯110雷福馬斯基（雷福馬斯基（ReformatskyReformatsky）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理111雷福馬斯基（雷福馬斯基（ReformatskyReformatsky）反應(yīng)應(yīng)用）反應(yīng)應(yīng)用112二、二、α-α-鹵烷基化（鹵烷基化（BlancBlanc反應(yīng)，氯甲基化反反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）應(yīng)）113BlancBlanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈114三、三、 α- α-氨烷基化反應(yīng)（氨烷基化反應(yīng)（MannichMannich反應(yīng)）反應(yīng)）????含有?-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)?-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿115MannichMannich反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理116MannichMannich反應(yīng)應(yīng)用反應(yīng)應(yīng)用117MannichMannich反應(yīng)應(yīng)用反應(yīng)應(yīng)用118MannichMannich反應(yīng)應(yīng)用反應(yīng)應(yīng)用--------抗瘧疾藥常洛林合成抗瘧疾藥常洛林合成119第二節(jié)第二節(jié) β - β -羥烷基、羥烷基、β-β-羰烷基化反應(yīng)羰烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成 α ，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿120不對(duì)稱酮的不對(duì)稱酮的MichealMicheal加成加成121MichealMicheal反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用122第三節(jié)第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)一一?.??羰基烯化反應(yīng)：（羰基烯化反應(yīng)：（Witting?反應(yīng)）反應(yīng)） Wittig 試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴WittingWitting試劑試劑123Wittig Wittig 試劑試劑制備制備 RXRX：： RBr RBr 溶劑：溶劑：Et2O Et2O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 堿：堿： NaNH2 RONa n-BuLiNaNH2 RONa n-BuLi124Witting Witting 反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理125Witting Witting 反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用 126Witting Witting 反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用127二二. . 羰基羰基α-α-位的亞甲基化位的亞甲基化1 1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（活性亞甲基化合物的亞甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）） 含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑( (氨、伯胺、仲氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿胺、吡啶等有機(jī)堿) )存在下縮合得到存在下縮合得到a,b-a,b-不飽和化合物。

不飽和化合物堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等1282 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反應(yīng)反應(yīng)位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好1292 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反應(yīng)反應(yīng)1302 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反應(yīng)反應(yīng)1312 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反應(yīng)反應(yīng)1323 Darzens 3 Darzens 反應(yīng)反應(yīng)醛、酮在強(qiáng)堿作用下與醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）酯（縮水甘油酯）1333 Darzens 3 Darzens 反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理134第四節(jié)第四節(jié) 環(huán)加成反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)Diels-AlderDiels-Alder反應(yīng)反應(yīng)（雙烯合成）（雙烯合成）135Chapter 6 Oxidation ReactionChapter 6 Oxidation Reaction第一節(jié)第一節(jié) 烴類的氧化烴類的氧化一、芐位的氧化一、芐位的氧化1 1 氧化成醛氧化成醛 ① ①鉻酐鉻酐- -醋酐（醋酐（CrOCrO3 3-Ac-Ac2 2O)O)氧化芐位甲基形成醛基氧化芐位甲基形成醛基1361. 1. 氧化成醛氧化成醛②②二氯鉻酰（二氯鉻酰（Etard?埃塔埃塔試劑）試劑）?????制備：制備：HCl、、H2SO4滴加到滴加到CrO3中，蒸餾除水中，蒸餾除水1371. 1. 氧化成醛氧化成醛1382 2．氧化成酸或酮．氧化成酸或酮①①鉻酸鉻酸1392 2．氧化成酸或酮．氧化成酸或酮1402 2．氧化成酸或酮．氧化成酸或酮②②KMnO4為氧化劑1412 2．氧化成酸或酮．氧化成酸或酮③③硝酸為氧化劑（稀硝酸）硝酸為氧化劑（稀硝酸）1422 2．氧化成酸或酮．氧化成酸或酮④④空氣氧化（空氣氧化（O2)??在堿或鈷鹽存在下，空氣氧化可使芐位甲基氧化成羧基在堿或鈷鹽存在下，空氣氧化可使芐位甲基氧化成羧基143二、二、 羰基羰基α-α-位氧化位氧化1 1 形成形成α-α-位羥基酮位羥基酮①Pb(OAc)4 (LTA) ②Hg(OAc)21442. 2. 形成形成α-α-位羥基酸位羥基酸1453 3．形成．形成1,2--1,2--二羰基化合物二羰基化合物①①SeO2為氧化劑為氧化劑1463 3．形成．形成1,2--1,2--二羰基化合物二羰基化合物147三、烯丙位的氧化反應(yīng)三、烯丙位的氧化反應(yīng)1．．SeO2/H2O/HOAc?①①?當(dāng)有多個(gè)烯丙位時(shí)，優(yōu)先氧化取代基多的一側(cè)的烯丙位當(dāng)有多個(gè)烯丙位時(shí)，優(yōu)先氧化取代基多的一側(cè)的烯丙位②②?在在①①原則下，原則下，CH2＞＞CH3?＞＞?CHR2③③?在在①②①②相矛盾時(shí)，按相矛盾時(shí)，按①①④④?環(huán)內(nèi)雙鍵，在環(huán)內(nèi)雙鍵，在②②前提下優(yōu)先氧化環(huán)上的烯丙位前提下優(yōu)先氧化環(huán)上的烯丙位148三、烯丙位的氧化反應(yīng)三、烯丙位的氧化反應(yīng)149三、烯丙位的氧化反應(yīng)三、烯丙位的氧化反應(yīng)150三、烯丙位的氧化反應(yīng)三、烯丙位的氧化反應(yīng)2?鉻酐鉻酐—吡啶（分子內(nèi)鹽）吡啶（分子內(nèi)鹽）?(Collins試劑（試劑（CrO3.2Py??CH2Cl2））?)1513 3 有機(jī)過(guò)酸酯有機(jī)過(guò)酸酯 （引入酰氧基后水解）（引入酰氧基后水解）152第二節(jié)第二節(jié) 醇的氧化醇的氧化一一 醇被氧化成醛、酮醇被氧化成醛、酮1 1、、 鉻酸為氧化劑鉻酸為氧化劑153一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮154一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮?甾體環(huán)上位阻大的甾體環(huán)上位阻大的OH反而易被氧化。

因?yàn)槊摎涫强厮俨襟E反而易被氧化因?yàn)槊摎涫强厮俨襟E155一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮JonesJones試劑試劑: 26.72gCrO: 26.72gCrO3 3+23mlH+23mlH2 2SOSO4 4156一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮3 3．鉻酐．鉻酐—吡啶絡(luò)合物吡啶絡(luò)合物????????Collins試劑：試劑：CrO3:Py=1:2??????PCC:?氯鉻酸吡啶鹽氯鉻酸吡啶鹽??????PDC:?重鉻酸吡啶鹽重鉻酸吡啶鹽烯丙位、芐位烯丙位、芐位-OH（不改變雙鍵位置）（不改變雙鍵位置）適合于所有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)的醇類氧化適合于所有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)的醇類氧化157一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮158一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮4 4．錳化合物的氧化．錳化合物的氧化①KMnO①KMnO4 4159一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮160一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮②②活性活性MnOMnO2 2: :新鮮制備的新鮮制備的MnOMnO2 2，用于烯丙醇的氧化，用于烯丙醇的氧化161一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮5 Ag5 Ag2 2COCO3 3為氧化劑為氧化劑烯丙位羥基較仲醇更易被氧化烯丙位羥基較仲醇更易被氧化162一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮6 6 二甲亞砜二甲亞砜—DCC—DCC 二甲基亞砜可被二甲基亞砜可被DCCDCC、、AcAc2 2O O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在溫和條件下將醇氧化。

化，在溫和條件下將醇氧化 適合于甾族、生物堿及碳水化合物等的氧化適合于甾族、生物堿及碳水化合物等的氧化163一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮164一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮7 7．．DMSO-AcDMSO-Ac2 2O(O(能氧化選擇性差、位阻大的醇能氧化選擇性差、位阻大的醇) ) 165一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮8 Oppenauer8 Oppenauer氧化氧化（奧芬腦爾）（奧芬腦爾）?(Oppenauer(Oppenauer氧化和氧化和H H2 2CrOCrO4 4氧化均不適合伯醇的氧化氧化均不適合伯醇的氧化) )166一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑）反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑）氧化特點(diǎn)氧化特點(diǎn)167一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮168二、醇被氧化成羧酸二、醇被氧化成羧酸169三三 1 1，，2-2-二醇的氧化二醇的氧化1 Pb(OAc)1 Pb(OAc)4 4作氧化劑作氧化劑170三三 1 1，，2-2-二醇的氧化二醇的氧化171三三 1 1，，2-2-二醇的氧化二醇的氧化2 過(guò)碘酸為氧化劑 (HIO4·2H2O) (H5IO6)172第三節(jié)第三節(jié) 醛、酮的氧化醛、酮的氧化一、一、 醛的氧化醛的氧化1 1、、 KMnO KMnO4 4為氧化劑為氧化劑173一、一、 醛的氧化醛的氧化2 2 鉻酸鉻酸為氧化劑174一、一、 醛的氧化醛的氧化3 Ag3 Ag2 2O O為氧化劑為氧化劑 4 4 有機(jī)過(guò)酸：（氧化芳醛）有機(jī)過(guò)酸：（氧化芳醛）175一、一、 醛的氧化醛的氧化176二、酮的氧化二、酮的氧化1 1．．Baeyer-VilligerBaeyer-Villiger拜拜爾爾-維維利格利格?氧化氧化 177二、酮的氧化二、酮的氧化178第四節(jié)第四節(jié) 含烯鍵化合物的氧化含烯鍵化合物的氧化一、一、 烯鍵的環(huán)氧化烯鍵的環(huán)氧化 1 1、、 與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化（（氧化劑：過(guò)氧三氟乙酸，堿性條件下用過(guò)氧化氫或者叔丁氧化劑：過(guò)氧三氟乙酸，堿性條件下用過(guò)氧化氫或者叔丁基過(guò)氧化氫）基過(guò)氧化氫）179一、一、 烯鍵的環(huán)氧化烯鍵的環(huán)氧化180一、一、 烯鍵的環(huán)氧化烯鍵的環(huán)氧化2 2．不與羰基共軛的雙鍵的氧化（電核密度高）．不與羰基共軛的雙鍵的氧化（電核密度高）①H①H2 2O O2 2,ROOH/,ROOH/（催化劑為（催化劑為:V:V、、W W、、MoMo、、CrCr的配合物）的配合物）181一、一、 烯鍵的環(huán)氧化烯鍵的環(huán)氧化 ② ②有機(jī)過(guò)酸為氧化劑有機(jī)過(guò)酸為氧化劑 特點(diǎn)：特點(diǎn)：①①雙鍵電子云雙鍵電子云ρρ越高，越易氧化越高，越易氧化182一、一、 烯鍵的環(huán)氧化烯鍵的環(huán)氧化 特點(diǎn)：特點(diǎn)：②②形成的環(huán)氧環(huán)在位阻小的一側(cè)形成的環(huán)氧環(huán)在位阻小的一側(cè)183一、一、 烯鍵的環(huán)氧化烯鍵的環(huán)氧化③③電子云密度低電子云密度低 用用CFCF3 3COCO3 3H H1842 2 不與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化不與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化特點(diǎn)：特點(diǎn)：④④環(huán)氧鍵的形成，不改變?cè)瓉?lái)雙鍵的立體構(gòu)型環(huán)氧鍵的形成，不改變?cè)瓉?lái)雙鍵的立體構(gòu)型185二、烯鍵被氧化成二、烯鍵被氧化成1 1，，2-2-二醇的反應(yīng)二醇的反應(yīng)1 1 生成順式生成順式1 1，，2-2-二醇二醇 (1)KMnO (1)KMnO4 4為氧化劑（為氧化劑（1 1～～3%3%高錳酸鉀水溶液，有機(jī)相高錳酸鉀水溶液，有機(jī)相/ /水水相，相，PH>12)PH>12)1861 1、生成順式、生成順式1 1，，2-2-二醇二醇(2)OsO(2)OsO4 4為氧化劑為氧化劑: :（四氧化鋨）（四氧化鋨）1871 1、生成順式、生成順式1 1，，2-2-二醇二醇1881 1、生成順式、生成順式1 1，，2-2-二醇二醇(3)Woodward(3)Woodward法法(I(I2 2+RCOOAg+H+RCOOAg+H2 2O)O)1891 1、生成順式、生成順式1 1，，2-2-二醇二醇1902 2、生成反式、生成反式1 1，，2-2-二醇二醇 ① ①有機(jī)過(guò)氧酸有機(jī)過(guò)氧酸1912 2、生成反式、生成反式1 1，，2-2-二醇二醇②prevost②prevost反應(yīng)反應(yīng) I I2 2+RCOOAg(+RCOOAg(無(wú)水無(wú)水) )192三、烯鍵斷裂氧化三、烯鍵斷裂氧化1 1．．KMnOKMnO4 4為氧化劑為氧化劑 (PH<12 (PH<12 一般一般7 7～～1212；；9 9～～12 ) 12 ) 193三、烯鍵斷裂氧化三、烯鍵斷裂氧化2 2．臭氧為氧化劑．臭氧為氧化劑194三、烯鍵斷裂氧化三、烯鍵斷裂氧化195四、炔鍵斷裂氧化四、炔鍵斷裂氧化196第五節(jié)第五節(jié) 芳烴的氧化反應(yīng)芳烴的氧化反應(yīng) 一、芳烴的氧化開(kāi)裂一、芳烴的氧化開(kāi)裂1 1．．KMnOKMnO4 4為氧化氧化劑（芳稠（芳稠環(huán)，，電子云密度高）子云密度高） 197一、芳烴的氧化開(kāi)裂一、芳烴的氧化開(kāi)裂2 2．催化氧化．催化氧化O O2 2/V/V2 2O O5 5 產(chǎn)物為順丁烯二酸產(chǎn)物為順丁烯二酸198Chapter 7: ReductionsChapter 7: ReductionsSection?1：Catalytic?hydrogenation?Section?2：Reduction?with?solved?metalsSection?3：Reduction?with?hydrazine?and??????????????????its?derivativesSection?4：Reduction?with?metal?complex?Section?5：Reduction?with?sulfides199Classification of reductionClassification of reduction??1.?catalyst?reduction??2.?chemical?reduction??3.?electronic?chemical?reaction200Common reduce reagents Common reduce reagents H2LiAH4;?NaBH4;?B2H6:Li,?Na,?Al?etcNH2NH22017-17-1：：Catalytic hydrogenationCatalytic hydrogenation7-1-1:?catalysts;?SOLVENT;TEMP.;??????Pd/C,?Pt/C,?Raney?Ni2027-17-1：：Catalytic hydrogenationCatalytic hydrogenationFunctional?groupproductsEASY...?.?...DIFFICULT?RCOClR-NO2RC≡CRR-CHORCH=CHRRCO-RArCH2ORR-CNAr-HR-COOR’RCONHR’RCOONa?RCHO,?RCH2OHR-NH2RCH=CHRR-CH2OHRCH-CHRRCH(OH)-RArCH3???ROHR-CH2NH2R-HR-CH2OH,?R’OHR-CH2OH,??NH2R’No?reaction!2037-1：：Catalytic?hydrogenationSelectivity204Selectivity?of?Catalytic?hydrogenation205Selectivity?of?Catalytic?hydrogenation206Selectivity?of?Catalytic?hydrogenation2077-2：：Reduction?with?solved?metals2087-2：：Reduction?with?solved?metals2097-2：：Reduction?with?solved?metals2107-2：：Reduction?with?solved?metals2117-3：：Reduction?with?hydrazine2127-4：：Reduction?with?metal?complex2137-4：：Reduction?with?metal?complex2147-4：：Reduction?with?metal?complex2157-4：：Reduction?with?metal?complex2167-5：：Reduction?with?sulfides2177-5：：Reduction?with?sulfides218Application?of?synthesis219220Chapter 8 重排反應(yīng)第一節(jié)第一節(jié) 從從 C C 到到 C C 的重排的重排一、 Wangner-Meerwein重排 醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時(shí)，烯烴醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時(shí)，烯烴醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時(shí)，烯烴醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時(shí)，烯烴 進(jìn)行親電加成時(shí)發(fā)生的重排進(jìn)行親電加成時(shí)發(fā)生的重排進(jìn)行親電加成時(shí)發(fā)生的重排進(jìn)行親電加成時(shí)發(fā)生的重排221 1 形成C+ 形式( (a)a)鹵代烴鹵代烴 Ag+ AlCl Ag+ AlCl3 3 (b)(b)含含-NH-NH2 2, ,重氮化放氮重氮化放氮 (c)-OH, (c)-OH, 加加 H H+ + (-H (-H2 2O)O)222 2 遷移基團(tuán)遷移順序223 舉例苯的遷移速度為苯的遷移速度為甲基的甲基的30003000倍倍224 舉例225二、 Pinacol 鄰二醇合成酮的方法反反應(yīng)應(yīng)機(jī)機(jī)理理226 舉例227 舉例228Semipinacol重排229三、二苯基乙二酮 —二苯乙醇酸型重排反反應(yīng)應(yīng)機(jī)機(jī)理理230 舉例231 舉例232四 Favorski (法沃爾斯基）重排α-α-基團(tuán)遷移到鹵素位置233反應(yīng)機(jī)理234 舉例235 舉例236五 Wolff（沃爾夫）重排 重氮酮重排成乙烯酮237 舉例238六、 Curtius （庫(kù)爾悌斯） 反應(yīng)酰基疊氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯?；B氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯 異氰酸酯水解則得到胺：異氰酸酯水解則得到胺：異氰酸酯水解則得到胺：異氰酸酯水解則得到胺：239 舉例240七、 Schmidt （施密特）反應(yīng) 羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN(HN3 3) )在強(qiáng)酸在強(qiáng)酸( (硫酸、聚磷酸、三氯乙硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等酸等) )存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺：存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺： oo其中以其中以其中以其中以羧羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反酸和疊氮酸作用直接得到胺的反酸和疊氮酸作用直接得到胺的反酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應(yīng)應(yīng)最最最最為為重要。

重要羧羧酸可以是酸可以是酸可以是酸可以是 直直直直鏈鏈脂肪族的一元或二元脂肪族的一元或二元脂肪族的一元或二元脂肪族的一元或二元羧羧酸、脂酸、脂酸、脂酸、脂環(huán)環(huán)酸、芳香酸等；酸、芳香酸等；酸、芳香酸等；酸、芳香酸等；oo與與與與Hofmann Hofmann Hofmann Hofmann 重排重排重排重排、、、、Curtius Curtius Curtius Curtius 反反反反應(yīng)應(yīng)和相比，本反和相比，本反和相比，本反和相比，本反應(yīng)應(yīng)胺的收率胺的收率胺的收率胺的收率較較高241 立體化學(xué)當(dāng)當(dāng)R R為手性碳原子時(shí)，重排后手性碳原子的構(gòu)型不變?yōu)槭中蕴荚訒r(shí)，重排后手性碳原子的構(gòu)型不變：：242八、 Beckmann重排 醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排生成取代酰胺的反應(yīng)醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排生成取代酰胺的反應(yīng)機(jī)機(jī)理理243 舉例244 舉例245九、 Hofmann重排 酰胺在次鹵酸鹽（如酰胺在次鹵酸鹽（如酰胺在次鹵酸鹽（如酰胺在次鹵酸鹽（如BrBrBrBr2 2 2 2/NaOH)/NaOH)/NaOH)/NaOH)的作用下，重派后繼而水解生成的作用下，重派后繼而水解生成的作用下，重派后繼而水解生成的作用下，重派后繼而水解生成少一個(gè)碳原子的伯胺。

又叫霍夫曼降級(jí)少一個(gè)碳原子的伯胺又叫霍夫曼降級(jí)少一個(gè)碳原子的伯胺又叫霍夫曼降級(jí)少一個(gè)碳原子的伯胺又叫霍夫曼降級(jí)246 舉例247 舉例當(dāng)酰胺基的當(dāng)酰胺基的α-碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時(shí)碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時(shí)248當(dāng)酰胺基α-碳上有手性，重排后構(gòu)型不變249當(dāng)酰胺分子的適當(dāng)位置有羥基、氨基存在時(shí)，可以成環(huán)250二元酸的酰亞胺251第三節(jié) 叢雜原子到碳原子的重排一、一、Stevens重排重排 季銨鹽（季銨鹽（ α-α-α-α-位有吸電子基）在堿催化條件下，重排生成叔位有吸電子基）在堿催化條件下，重排生成叔胺的反應(yīng)（連有活潑亞甲基的季銨鹽的重排）胺的反應(yīng)（連有活潑亞甲基的季銨鹽的重排）252 舉例253 舉例254二、 Witting重排 醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強(qiáng)堿的作用下醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強(qiáng)堿的作用下 醚分子醚分子中的一個(gè)烷基發(fā)生位移中的一個(gè)烷基發(fā)生位移生成醇的反應(yīng)生成醇的反應(yīng)255 舉例256第四節(jié) δ鍵遷移重排σσ鍵遷移反應(yīng)叫鍵遷移反應(yīng)叫σσ重排反應(yīng)是指共軛體系：重排反應(yīng)是指共軛體系：σσ鍵從一端遷移鍵從一端遷移到另一端到另一端257一、Claisen重排 烯丙基乙烯基醚生成羰基258① 烯丙醇+乙烯醚反應(yīng)259② 烯丙醇與原甲酸酯羧酮（醛）反應(yīng)260 舉例261 ③ 羧酸烯丙酯與烯醇硅醚262二、芳香族Claisen重排263三、 Cope重排264265Chapter?9?Protections?of?functional?groupsSection?1：Protections?of?hydroxyl?groupsSection?2：Protections?of?glycolSection?3：Protections?of?amino?groups?Section?4：Protections?of?carbonyl?groups?Section?5：Protections?of?carboxyl?groups?2669-1：：Protections?of?hydroxyl?groups2679-1：：Protections?of?hydroxyl?groups2689-1：：Protections?of?hydroxyl?groups2699-1：：Protections?of?hydroxyl?groups2709-1：：Protections?of?hydroxyl?groups2719-2：：Protections?of?glycol2729-2：：Protections?of?glycol2739-3：：Protections?of?amino?groups2749-3：：Protections?of?amino?groups2759-3：：Protections?of?amino?groups2769-3：：Protections?of?amino?groups2779-4：：Protections?of?carbonyl?groups2789-4：：Protections?of?carbonyl?groups2799-4：：Protections?of?carbonyl?groups2809-5：：Protections?of?carboxyl?groups2819-5：：Protections?of?carboxyl?groups2829-5：：Protections?of?carboxyl?groups283Chapter?10??Synthetic?design10-1：：Synthetic?concept??????1967?synthetic?concept?????Route?design-------synthetic?art?????E.?J.?Corey’s?theory284Synthetic?tree28510-2：：Rules?&?skills?of?synthetic?analysisSteps of target molecule preparation1.Structure analysis2.Route design------cut3.Synthetic tree4.Evolution and selection5.Preparation and modification28610-2：：Rules?&?skills?of?synthetic?analysisRules?and?skillsnReasonable?principlenEasy?operationnPossible?starting?materials28710-3：： Design?of?target?moleculeReasonableimpossible28810-3：： Design?of?target?moleculeStarting material28910-3：： Design?of?target?moleculeEasy operation29010-3：： Design?of?target?molecule29110-3：： Design?of?target?molecule29210-3：： Design?of?target?molecule29310-3：： Design?of?target?molecule2949-3：： Design?of?target?molecule29510-3：： Design?of?target?molecule29610-3：： Design?of?target?molecule29710-3：： Design?of?target?molecule29810-3：： Design?of?target?molecule29910-3：： Design?of?target?molecule30010-3：： Design?of?target?molecule30110-3：： Design?of?target?molecule30210-3：： Design?of?target?molecule30330430510-3：： Design?of?target?molecule30610-3：： Design?of?target?molecule30710-3：： Design?of?target?molecule3089-3：： Design?of?target?molecule30910-3：： Design?of?target?molecule31031110-3：： Design?of?target?molecule31231310-3：： Design?of?target?molecule31431510-3：： Design?of?target?molecule31631710-3：： Design?of?target?molecule31831910-3：： Design?of?target?molecule320第十一章第十一章??藥物合成反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例藥物合成反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例?321 照影劑------碘海醇的合成322 抗癌藥物 Topotecan 的合成Topotecan323 抗癌藥物 Taxol 的結(jié)構(gòu)324抗癌藥物 Taxol 的合成325The Nicolaou RouteHaving created the fused A, B and C ring system, Nicolaou then went on to complete the total synthesis of taxol. For more detailed information see Nature (1994) 367, 630; J.Chem.Soc. Chem.C ommun. (1994) 295 and J.Am.Chem.Soc. (1994) 116, 1591.326The Danishefsky RouteFurther details about Danishefsky's route to taxol can be found in J.Am.Chem.Soc. (1996) 118, 2843.327?????剛才的發(fā)言，如剛才的發(fā)言，如有不當(dāng)之處請(qǐng)多指有不當(dāng)之處請(qǐng)多指正。

謝謝大家！　　正謝謝大家！　　328。