肺癌的靶向治療肺癌的靶向治療北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科李龍蕓李龍蕓中國肺癌流行病學(xué)回顧中國肺癌流行病學(xué)回顧26.9%38.4%30.5%2000和2005年肺癌患者數(shù)Yang et al, 2005患者數(shù)患者數(shù)晚期肺癌的化學(xué)治療已達(dá)平臺晚期肺癌的化學(xué)治療已達(dá)平臺* 化學(xué)治療是肺癌的主要治療方法化學(xué)治療是肺癌的主要治療方法* 一線中位生存期一線中位生存期 8~10個(gè)月個(gè)月 * 一年存活率一年存活率 30%~40%* 二線中位生存期二線中位生存期 5~7個(gè)月個(gè)月2121世紀(jì)分子靶向治療世紀(jì)分子靶向治療?飛越進(jìn)展飛越進(jìn)展?為肺癌病人帶來了新生的希望為肺癌病人帶來了新生的希望新的靶向治療藥物新的靶向治療藥物? 腫瘤細(xì)胞靶的選擇? 毒性小? 藥物生物活性高? 治療后能提高生活質(zhì)量? 經(jīng)選擇性的病人能獲得很好的療效Targeted Cancer TherapiesTargeting Tumor & Its microenvironmentEndothelial CellCancer Cell1.Growth factor signaling2.Microtubule dynamics3.Histone acetylation/deacetylation4.DNA replication, transcription, repair5.Metastasis1143211425Tumor Cell Growth / ReplicationAngiogenesis Targets of Cancer TherapyCell Growth Motility Survival Proliferation AngiogenesisPPPPPDK1,2Growth Factor SignalingGene TranscriptionDNA Replication and Repair16358910112Plasma MembraneNuclear Membrane127477 1. Growth factors 2. Growth factor receptors 3. Adaptor proteins 4. Docking proteins/binding proteins 5. Guanine nucleotide exchange factors 6. Phosphatases and phospholipases 7. Signaling kinases 8. Ribosomes 9. Transcription factors10. Histones11. DNA12. MicrotubulesMicrotubule DynamicsRNA TranslationCell Growth, Proliferation, Survival, TransformationProliferationMigrationGrb2GlycogenSynthesisSurvivalAkt/PKBMEKERKPI3-KRAFPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPPPPEGF, TGF-αEGFRHER2PDK1,2PDK1,2RAS-GTPSOSGTPPRAS-GDPTKIGrowth Factor Signaling Through EGFR/HER2Receptor Tyrosine Kinase (RTK) Families and Their ActivationIGF-1RPPPPHER2HER3HER4EGFRTGF-a aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER (erbB) FamilyVEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF-C VEGF-DVEGFR FamilyFlt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR FamilyPPPPVEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3Mutant Flt-3PPPPEGFR/HER2PPPPReceptor Dimerization and ActivationVEGF-A VEGF-CVEGF-DIGF-1 IGF-2目前的靶向治療藥物目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑抑制劑EGFRErlotinib (厄羅替尼厄羅替尼) (Ⅲ)Gefitinib (吉非替尼吉非替尼、ZD 1839)(Ⅲ)Cetuximab (Erbitux MoAbs西妥昔單抗西妥昔單抗)Her-2Trastuzumab (曲妥珠單抗曲妥珠單抗)(Ⅱ)EGFR+Her-2BIBW2992 (TOVOK)目前的靶向治療藥物目前的靶向治療藥物-2血管生長血管生長抑制劑抑制劑 VEGFbevacizumab（貝伐單抗）（貝伐單抗） （（Ⅲ））thalidomide（沙利度胺）（沙利度胺） （（Ⅲ））Vandetanib(范得他尼范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（Ⅲ）Cediranib(Recentin, AZD2171) （Ⅲ）Axitinib(艾斯替尼艾斯替尼、AG-013736) （Ⅲ） MMP(基質(zhì)性金屬蛋白酶抑制劑基質(zhì)性金屬蛋白酶抑制劑)Prinomastat(司立馬司他司立馬司他) （（Ⅲ）） UnclearEndostatin(血管內(nèi)皮抑制素血管內(nèi)皮抑制素) （（Ⅲ））目前的靶向治療藥物目前的靶向治療藥物-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 Bc1-2oblimerser (G3139、奧利默森納、奧利默森納) (Ⅰ) XIAPAEG35156 (Ⅰ) SurvivinISIS23722 (Ⅰ)其它其它 Farnesyltransferase Lonafarnib (Ⅲ) Proteosomebortezomib (Ⅲ) B-rafsorafenib（索拉非尼、（索拉非尼、BAY43-9006）） (Ⅱ) Sunitinib （舒坦、（舒坦、SU11248、、SUTENT）） (Ⅱ) m-TORTemsirolimus（（CCI-779、、Torisel）） (Ⅱ) RXRbexarotene (Ⅲ) VaccineL-BLP25 (Ⅲ) MoAb-toxin fusion TLK 286（谷胱甘肽類似物谷胱甘肽類似物）(Ⅲ) Retinoids（視黃類似物視黃類似物）Bexarotene (Ⅱ、、Ⅲ) 胰島素樣胰島素樣生長因子生長因子1受體受體（IGF-IR）CP751871 (Ⅱ)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼吉非替尼IDEAL 易瑞沙易瑞沙250mg/mg/天組總結(jié)天組總結(jié)提高治療受益提高治療受益l>50%的患者獲得疾病控制的患者獲得疾病控制l68%的患者一個(gè)月內(nèi)達(dá)到客的患者一個(gè)月內(nèi)達(dá)到客觀緩解觀緩解改善癥狀改善癥狀l40.3%以上的患者出現(xiàn)疾以上的患者出現(xiàn)疾病相關(guān)的癥狀改善病相關(guān)的癥狀改善l中位癥狀改善時(shí)間為中位癥狀改善時(shí)間為8天天癥狀改善與癥狀改善與客觀緩解客觀緩解延長生存時(shí)間延長生存時(shí)間l35%的患者用易瑞沙治療的患者用易瑞沙治療后生存達(dá)到一年后生存達(dá)到一年不良事件較輕不良事件較輕l最常見的藥物不良事件是皮膚反應(yīng)和腹瀉最常見的藥物不良事件是皮膚反應(yīng)和腹瀉,通常較輕通常較輕(為為1~2級級)l3級不良事件患者比例少于級不良事件患者比例少于10%安全性較好安全性較好l易瑞沙未見有意義的血液學(xué)指標(biāo)改變事件，如骨髓抑制易瑞沙未見有意義的血液學(xué)指標(biāo)改變事件，如骨髓抑制Fukuoka et al 2003l客觀緩解、生存期與癥狀改善之間均有相關(guān)性客觀緩解、生存期與癥狀改善之間均有相關(guān)性l55%患者治療一周后癥狀緩解患者治療一周后癥狀緩解l預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)27%的患者用易瑞沙治療后的患者用易瑞沙治療后生存超過一年生存超過一年l中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間7個(gè)月左右個(gè)月左右l無論既往接受過幾次化療，均無論既往接受過幾次化療，均有不同程度的客觀緩解有不同程度的客觀緩解IDEL1IDEL1IDEL2IDEL2Kris et al 2003東方人東方人 (N=342)HR=0.66 (0.48, 0.91) 非東方人非東方人 (N=1350)HR=0.93 (0.81, 1.08)Survival time (months)Percent survivingSurvival time (months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14150.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415—— IRESSA ------ PlaceboGefitinibPlaceboProportion surviving0246810 12 14 160.01.00.80.60.40.2Time (months)0246810 12 14 16HR=0.92 (p=0.242) Median: 5.0 vs 4.9 months不吸煙者不吸煙者 (n=375)吸煙者吸煙者 (n=1317)HR=0.67 (p=0.012) Median: 8.9 vs 6.1 monthsISEL 研究研究INTEREST 研究概述研究概述 l第第1個(gè)個(gè)EGFR-TKI直接對照標(biāo)準(zhǔn)二線化療直接對照標(biāo)準(zhǔn)二線化療(多西他賽多西他賽)的隨機(jī)、的隨機(jī)、 開放、平行組、國際多中心的開放、平行組、國際多中心的III期臨床研究期臨床研究l比較比較易瑞沙易瑞沙與多西他賽治療既往接受過含鉑化療的局部晚期或復(fù)發(fā)或與多西他賽治療既往接受過含鉑化療的局部晚期或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移NSCLC的療效，以證明兩組總生存期在臨床上是相似的的療效，以證明兩組總生存期在臨床上是相似的l研究主要終點(diǎn)為總生存期，并采用非劣效性設(shè)計(jì)研究主要終點(diǎn)為總生存期，并采用非劣效性設(shè)計(jì)l總共入組總共入組1466例，亞裔例，亞裔323例，中國例，中國5家研究中心家研究中心–中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院–北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院–復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院–交通大學(xué)附屬上海胸科醫(yī)院交通大學(xué)附屬上海胸科醫(yī)院–廣東省人民醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, KoreaINTEREST 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)吉非替尼吉非替尼250 mg/day多西他賽多西他賽75 mg/m2 每三周方案每三周方案1:1 隨機(jī)分組隨機(jī)分組入組病例入組病例§年齡年齡 ≥18 歲歲§生存預(yù)期生存預(yù)期≥8周周§既往化療進(jìn)展或復(fù)發(fā)既往化療進(jìn)展或復(fù)發(fā)§可繼續(xù)接受多西他賽可繼續(xù)接受多西他賽治療治療§既往既往1或或2次化療次化療(至少至少1次含鉑方案次含鉑方案)§體力評分體力評分PS 0-2主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)?總生存期總生存期協(xié)同分析協(xié)同分析(1)(1)所有人群非劣效所有人群非劣效(2)(2)EGFR EGFR 基因復(fù)制高表達(dá)基因復(fù)制高表達(dá)( (FISHFISH陽性陽性) )人群優(yōu)效性人群優(yōu)效性次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)?無疾病進(jìn)展生存期無疾病進(jìn)展生存期?客觀有效率客觀有效率?生活質(zhì)量改善率生活質(zhì)量改善率?疾病相關(guān)癥狀疾病相關(guān)癥狀?安全性和耐受性安全性和耐受性探索性終點(diǎn)探索性終點(diǎn)?生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, KoreaINTEREST 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) –Overall Survival (PP人群人群)預(yù)設(shè)預(yù)設(shè)HR可信區(qū)間上限可信區(qū)間上限 = 1.154723593 (82.0%)710576 (81.1%)NEventsPrimary Cox analysis without covariatesHR (96% CI) = 1.020 (0.905, 1.150)Median OS (months)1-year survival7.632%8.034%GefitinibDocetaxelConclude non-inferiorityin the overall PP population723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0MonthsProbabilityof survivalAt risk :GefitinibDocetaxelDouillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, KoreaINTEREST 意義意義l第第1個(gè)個(gè)在在NSCLC二線治療中開展的二線治療中開展的EGFR-TKI 與標(biāo)準(zhǔn)化療的全球與標(biāo)準(zhǔn)化療的全球III期臨床研究期臨床研究l第第1次次證明證明NSCLC二線治療在二線治療在未經(jīng)選擇未經(jīng)選擇的的 患者中患者中EGFR-TKI的總生存期與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)?shù)目偵嫫谂c標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng) 但更加安全、生活質(zhì)量更高但更加安全、生活質(zhì)量更高l易瑞沙易瑞沙是晚期是晚期NSCLC二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案ISTANA 韓國二線隨機(jī)對照III期研究 2008年7月患者患者§≥18 ≥18 歲歲§預(yù)計(jì)生存期預(yù)計(jì)生存期 ≥12 ≥12 周周§化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)§可耐受進(jìn)一步多西他可耐受進(jìn)一步多西他 賽治療賽治療§至少接受過一次含鉑至少接受過一次含鉑 兩聯(lián)化療兩聯(lián)化療§WHO PS 0-2WHO PS 0-2隨機(jī)分組隨機(jī)分組1:1易瑞沙易瑞沙250 mg/day多西他賽多西他賽75 mg/m2每每3周周 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)§ PFS PFS 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)§客觀緩解率客觀緩解率§總生存總生存§生活質(zhì)量生活質(zhì)量§安全性和耐受性安全性和耐受性WHO, World Health Organization; PS, performance statusISTANA研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)韓國韓國III期研究期研究事件數(shù)事件數(shù)中位中位PFS(月月)6個(gè)月無進(jìn)展率個(gè)月無進(jìn)展率易瑞沙易瑞沙(n=82)61(74.4%)3.332%多西他賽多西他賽(n=79)59(74.7%)3.413%HR(90% CI)=0.729 (0.533-0.998)單側(cè)檢驗(yàn)單側(cè)檢驗(yàn) P＝＝0.04411.000.750.500.250.000.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0無無進(jìn)進(jìn)展展的的比比例例時(shí)間（月）無協(xié)變量的主要分析無協(xié)變量的主要分析HR＜＜1 意味著易瑞沙的進(jìn)展危險(xiǎn)更低意味著易瑞沙的進(jìn)展危險(xiǎn)更低CI: 可信區(qū)間；可信區(qū)間； PFS：： 無進(jìn)展生存；無進(jìn)展生存； HR：：風(fēng)險(xiǎn)比；風(fēng)險(xiǎn)比；ITT：：意向治療意向治療 易瑞沙易瑞沙 多西他賽多西他賽ISTANA研究的研究的PFS(ITT人群人群)比值比（比值比（OR））（（95％％CI）＝）＝4.74(1.81，，12.41); p=0.0007(雙側(cè)雙側(cè))28.1%7.6%302520151050患者患者(%)(%)易瑞沙易瑞沙(n=82)多西他賽多西他賽(n=79)ISTANA研究的客觀緩解率研究的客觀緩解率(RECIST)結(jié)結(jié) 論論 對于接受過含鉑方案的晚期對于接受過含鉑方案的晚期NSCLCNSCLC的韓裔患者，吉非替尼的韓裔患者，吉非替尼療效更好，耐受良好，可以療效更好，耐受良好，可以代替多西他賽作為二線治療代替多西他賽作為二線治療靶向藥物的維持治療靶向藥物的維持治療n靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇n單藥用于單藥用于2-32-3線有效線有效n耐受性好耐受性好n使用方便使用方便n與細(xì)胞毒藥物不同的作用機(jī)制與細(xì)胞毒藥物不同的作用機(jī)制NSCLC初治初治IIIb/IV 期期PS 0-1隨機(jī)隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療 3-6 3-6 周期周期觀察直到進(jìn)展觀察直到進(jìn)展進(jìn)展后治療不限進(jìn)展后治療不限標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療 3 3 周期周期而后吉非替尼治療直至進(jìn)展而后吉非替尼治療直至進(jìn)展進(jìn)展后治療不限進(jìn)展后治療不限n主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): : 總生存總生存n20032003年年2 2月至月至20052005年年5 5月已入組約月已入組約600600例患者例患者n隨訪期：計(jì)劃隨訪期：計(jì)劃2 2年年n預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)2008 ASCO 2008 ASCO 報(bào)告初步結(jié)果報(bào)告初步結(jié)果WJTOG 0203 研究研究(日本日本)Overall Survival -Adeno (n=467)0 10 20 30 40 50 60204060801000HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03Chemotherapy followed by gefitinib (MST= 15.42 mo) [Arm B]Chemotherapy alone (MST= 14.33 mo) [Arm A]Time from randomization (months)Overall survival (%)Progression-Free Survival20801000 10 20 30 40 50 6040600Time from randomization (months)Progression-free survival (%)HR= 0.68; 95%CI, 0.57-0.80 p< 0.001Chemotherapy followed by gefitinib (PFS= 4.60 mo) [Arm B]Chemotherapy alone (PFS= 4.27 mo) [Arm A]結(jié)結(jié) 果果l含鉑兩藥一線化療后，使用吉非替尼維持含鉑兩藥一線化療后，使用吉非替尼維持 治療，可以顯著延長治療，可以顯著延長PFSl總體人群并未達(dá)到生存的顯著性差異，但總體人群并未達(dá)到生存的顯著性差異，但在預(yù)設(shè)亞組中，腺癌患者的生存顯著延長。

在預(yù)設(shè)亞組中，腺癌患者的生存顯著延長l含鉑兩藥一線化療后使用吉非替尼維持治含鉑兩藥一線化療后使用吉非替尼維持治療，可以給腺癌患者帶來顯著的臨床獲益療，可以給腺癌患者帶來顯著的臨床獲益n主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): : 總生存總生存n預(yù)計(jì)入組預(yù)計(jì)入組400400例例n20042004年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)20092009年完成年完成EORTC 08021 研究研究( (歐洲歐洲) )CR＋＋PR＋＋SD吉非替尼吉非替尼250mg/250mg/日日直至進(jìn)展或直至進(jìn)展或不能耐受不能耐受安慰劑安慰劑每日一片每日一片直至進(jìn)展或直至進(jìn)展或不能耐受不能耐受NSCLC患者患者nIIIB 或或IV期期nEGFR陽性陽性n含鉑兩藥方案一含鉑兩藥方案一線線2-6周期后周期后n未用過未用過TKI治療治療1:1www.eortc.org中國患者的回顧性對照研究中國患者的回顧性對照研究研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)入組條件入組條件n年齡年齡≧≧1818歲歲n書面知情同意書面知情同意n組織學(xué)組織學(xué)/ /細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)n證實(shí)證實(shí)NSCLCNSCLCnIIIbIIIb或或IVIV期期n均接受過化療均接受過化療n距離上次化療距離上次化療2121天以上天以上末次化療末次化療是否復(fù)發(fā)是否復(fù)發(fā)N=173維持治療組維持治療組N=62復(fù)發(fā)治療組復(fù)發(fā)治療組N=111吉非替尼吉非替尼250mg/d250mg/d直至出現(xiàn)直至出現(xiàn)n不能耐受不能耐受的毒性的毒性n疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展n死亡死亡AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年會?？陼？?002.10-2006.4北京協(xié)和醫(yī)院回顧性研究北京協(xié)和醫(yī)院回顧性研究維持維持/復(fù)治總體療效復(fù)治總體療效分組分組例數(shù)例數(shù)MST (月月)P值值PFS (月月)P值值維持組維持組6225.00.0004 16.50.0000復(fù)治組復(fù)治組11112.5 9.2n藥物不良反應(yīng)通常輕微藥物不良反應(yīng)通常輕微 (1-2(1-2度度) )且可逆且可逆n維持組生存與吸煙狀態(tài)維持組生存與吸煙狀態(tài), ,組織學(xué)類型組織學(xué)類型, , 肝轉(zhuǎn)移及吉非替尼療效顯著相關(guān)肝轉(zhuǎn)移及吉非替尼療效顯著相關(guān)n客觀有效率與年齡客觀有效率與年齡, , 吸煙狀態(tài)吸煙狀態(tài), , 組織學(xué)類型組織學(xué)類型, , 呼吸短促改變和皮疹出現(xiàn)無顯呼吸短促改變和皮疹出現(xiàn)無顯著相關(guān)性著相關(guān)性作者結(jié)論：作者結(jié)論：§吉非替尼耐受性性良好吉非替尼耐受性性良好§吉非替尼可用于化療后維持治療能延長生存期吉非替尼可用于化療后維持治療能延長生存期AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年會?？陼？?研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)(中國即將進(jìn)行中國即將進(jìn)行)吉非替尼吉非替尼250?mg每日一次口服每日一次口服安慰劑安慰劑每日一次口服每日一次口服 IIIB/IV 期期 NSCLC患者患者 含含鉑鉑一線兩藥化療一線兩藥化療4周期周期 達(dá)到達(dá)到CR,PR或或SD1:1隨機(jī)隨機(jī)治療至進(jìn)展治療至進(jìn)展中國中國15-2015-20家中心參與家中心參與約需入選約需入選300300例患者例患者預(yù)計(jì)年內(nèi)開始預(yù)計(jì)年內(nèi)開始吉非替尼吉非替尼 – 病例介紹病例介紹l 董董XX，，女，女，42歲歲l 右上肺中分化腺鱗癌右上肺中分化腺鱗癌l 右上肺切除術(shù)后半年復(fù)發(fā)右上肺切除術(shù)后半年復(fù)發(fā) rT4N2M1l 2003年年1月開始易瑞沙治療月開始易瑞沙治療吉非替尼吉非替尼- -病例介紹病例介紹2 2l 女性，女性，57歲，既往不吸煙，歲，既往不吸煙，2003年年4月月27日日 右肺上中葉切除術(shù)，診斷為高分化腺癌右肺上中葉切除術(shù)，診斷為高分化腺癌IV期期 化療化療2個(gè)周期后出現(xiàn)個(gè)周期后出現(xiàn)PDl 2003年年11月月26日起開始口服吉非替尼。

日起開始口服吉非替尼 1個(gè)月后達(dá)到個(gè)月后達(dá)到PR，之后繼續(xù)服藥，之后繼續(xù)服藥l 2004年年12月月2日發(fā)現(xiàn)日發(fā)現(xiàn)PD(一年一年3個(gè)月個(gè)月), 泰索帝泰索帝+卡鉑卡鉑*2 療效達(dá)療效達(dá)SDl再次服用吉非替尼，再次服用吉非替尼，CT提示雙側(cè)肺部小結(jié)節(jié)明顯吸收提示雙側(cè)肺部小結(jié)節(jié)明顯吸收 療效達(dá)療效達(dá)PRl 2006年年12月再次月再次PD (1年年)l 2007年年5月月28日日Alimta，療效，療效SDl 2007年12月(泰素帝泰素帝+貝伐單抗貝伐單抗) MRl 2008年年3月月(吉非替尼吉非替尼*2月月)MR, 已存活已存活4年年8個(gè)月個(gè)月厄羅替尼厄羅替尼特羅凱特羅凱?顯著延長總生存期顯著延長總生存期1,2shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132中位生存期中位生存期：： 42.5%42.5%HR 0.73 HR 0.73 死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn) 27%27%( 95% ( 95% CI=0.60-0.87; P=0.001 )CI=0.60-0.87; P=0.001 )( 6.7( 6.7個(gè)月個(gè)月 vs4.7vs4.7個(gè)月個(gè)月 ) )特羅凱? (N=488)對照組 (N=243)0 6 12 18 24月一年生存率：一年生存率： 45%( 31.2% vs 21.5% )生存概率生存概率1.000.750.500.25Tarceva Lung Cancer Survival Treatment TRUST study TRUST試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)?IIIB/IV期晚期肺期晚期肺癌癌?既往化療失敗既往化療失敗?不適合進(jìn)一步化療不適合進(jìn)一步化療 或者放療或者放療特羅凱特羅凱150 mg/d疾病進(jìn)展或者不可疾病進(jìn)展或者不可耐受毒副反應(yīng)耐受毒副反應(yīng)? 主要目標(biāo)：為既往至少經(jīng)一療程標(biāo)準(zhǔn)方案化療主要目標(biāo)：為既往至少經(jīng)一療程標(biāo)準(zhǔn)方案化療/放療后疾病進(jìn)展以及放療后疾病進(jìn)展以及 不適宜進(jìn)行化不適宜進(jìn)行化 /放療的晚期放療的晚期NSCLC患者提供特羅凱治療患者提供特羅凱治療? 次要目標(biāo)：次要目標(biāo)： ? 緩解率　緩解率　(RR) ? 疾病進(jìn)展時(shí)間疾病進(jìn)展時(shí)間 (TTP) ? 生存期生存期(OS) ? 安全性安全性TRUST全球研究概況全球研究概況l 研究涉及研究涉及59個(gè)國家的個(gè)國家的12, 000多多 非小細(xì)胞肺癌患者非小細(xì)胞肺癌患者l 截止截止2007年年10月月25日日, 7039位位 患者數(shù)據(jù)分析結(jié)果患者數(shù)據(jù)分析結(jié)果S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081疾病控制率疾病控制率 – 亞組分析亞組分析女性女性 不吸煙不吸煙 非鱗癌非鱗癌男性男性 不吸煙不吸煙 非鱗癌非鱗癌男性男性 吸煙吸煙 鱗癌鱗癌男性男性 吸煙吸煙 非鱗癌非鱗癌女性女性 吸煙吸煙 鱗癌鱗癌男性男性 不吸煙不吸煙 鱗癌鱗癌N = 1178N = 411N = 960N = 1785N = 162N = 78S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081TRUST全球數(shù)據(jù)全球數(shù)據(jù)總結(jié)總結(jié)l總生存總生存–女性女性 吸煙吸煙 鱗癌鱗癌 vsvs 男性男性 吸煙吸煙 鱗癌鱗癌 無差異性無差異性l無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存 女性女性 吸煙吸煙 鱗癌亞組鱗癌亞組–二線二線 vsvs 三線特三線特PFSPFS分別分別 12.712.7周、周、8.98.9周周) )l疾病控制率疾病控制率 非鱗癌非鱗癌 不吸煙不吸煙 療效較高療效較高 女性女性80% 80% 男性男性75%75%l吸煙吸煙 鱗癌用特羅凱治療可能獲益鱗癌用特羅凱治療可能獲益 TRUST亞洲數(shù)據(jù)亞洲數(shù)據(jù)(東亞東亞/東南亞東南亞)l 7個(gè)亞洲國家共個(gè)亞洲國家共1223例患者例患者T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001中國　中國　臺灣臺灣韓國韓國香港香港泰國泰國/印度尼西亞印度尼西亞/馬來西亞馬來西亞無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存 25.1周周(PFS)N = 1222N=122295% CI 23.9-28.9 亞洲亞洲全球全球 T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001亞洲中期分析報(bào)告亞洲中期分析報(bào)告*患者數(shù)患者數(shù)<1%24%52%20%2%l總體疾病控制率 = 77%* N=1046 中國中國/臺灣臺灣/香港香港/泰國泰國/韓國韓國0100200300400500600CRPRSDPD 無法評估無法評估TRUST亞洲數(shù)據(jù)總結(jié)亞洲數(shù)據(jù)總結(jié)l 疾病控制率疾病控制率 78% (N = 1097)l 中位無進(jìn)展生存中位無進(jìn)展生存25.1周周(N=1222)–PS 0/1 比較比較PS 2有更長有更長PFS –26.3周周 VS. 20.7周周l 一年生存率目前為一年生存率目前為60% 總生存數(shù)據(jù)尚未公布總生存數(shù)據(jù)尚未公布TRUST研究中國中期報(bào)告：研究中國中期報(bào)告：總結(jié)總結(jié)l療效數(shù)據(jù)令人振奮療效數(shù)據(jù)令人振奮–疾病控制率達(dá)疾病控制率達(dá)7979％％–PFSPFS為為5.655.65個(gè)月個(gè)月–厄洛替尼對各亞組患者均有良好疾病控制率及厄洛替尼對各亞組患者均有良好疾病控制率及PFSPFSl中期分析結(jié)果證實(shí)了以往臨床試驗(yàn)中厄洛替尼的良好耐受性中期分析結(jié)果證實(shí)了以往臨床試驗(yàn)中厄洛替尼的良好耐受性–皮疹和腹瀉是最常見的皮疹和腹瀉是最常見的AEsAEs，，但但大多數(shù)病例都易于處理大多數(shù)病例都易于處理–厄洛替尼相關(guān)厄洛替尼相關(guān)SAEsSAEs發(fā)生率很低發(fā)生率很低l厄洛替尼是延長晚期厄洛替尼是延長晚期NSCLCNSCLC患者生存并有良好耐受的藥物患者生存并有良好耐受的藥物2008 ASCO 特羅凱信息特羅凱信息FAST-ACT: Fist-line Asian Sequential Tarceva And Chemotherapy Trial研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)安慰劑安慰劑特羅凱特羅凱150mg/day既往未治療既往未治療的的 IIIb/IV 期期NSCLC (n=150)R11進(jìn)展進(jìn)展健澤健澤 +順鉑順鉑 或或卡鉑卡鉑6程程+ 安慰劑安慰劑健澤健澤 + +順鉑順鉑 或或卡鉑卡鉑6 6程程+ + 特羅凱特羅凱進(jìn)展進(jìn)展 分層：分層： 中心中心, , 分期分期, , 組織學(xué)類組織學(xué)類型型, , 吸煙狀態(tài)吸煙狀態(tài)治療　治療　　后期治療　后期治療 篩選　　篩選　　Post-study健澤健澤 1250mg/m2 (d1,8); 順鉑順鉑 75mg/m2 或卡鉑或卡鉑 5×AUC (d1); Tarceva 150mg/day (d15–28)主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): 無進(jìn)展率無進(jìn)展率 (CR+PR+SD*) Week 8次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：PFS, 無進(jìn)展率無進(jìn)展率 (CR+PR+SD*) Week 16 ORR, TTP, OSNCI, Seoul, South KoreaLung Cancer Research Group (LCRG) in Asia J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031主要臨床終點(diǎn)主要臨床終點(diǎn) 無進(jìn)展率無進(jìn)展率(第第8周周) 80.3%N=76N=78J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031FAST-ACT次要臨床終點(diǎn)次要臨床終點(diǎn)無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存 （（PFS) – 7.2月月N=76N=78J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031FAST-ACT次要臨床終點(diǎn)次要臨床終點(diǎn)緩解率緩解率 （（ORR) *Response rate (%)36.8%24.4%*All partial responseGC-ErlotinibGC-Placebo5040302010012.4%Odds ratio 1.85(95% CI: 0.91–3.76; p=0.089) 36.8%24.4%FAST-ACT其他分析其他分析?中位總生存尚未達(dá)到中位總生存尚未達(dá)到?生物標(biāo)記物的分析尚在進(jìn)行中生物標(biāo)記物的分析尚在進(jìn)行中J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031FAST-ACT安全性安全性治療相關(guān)性非血液性毒性治療相關(guān)性非血液性毒性**Reported in ≥10% of patients in at least one treatment arm; includes AEs due tochemotherapy; ?includes gemcitabine- and erlotinib-associated rashPercentage of patients GC-Erlotinib Grade 1/2 Grade 3/4GC-Placebo Grade 1/2 Grade 3/4100806040200Rash?NauseaAnorexiaFatigueAlopeciaVomitingConstipationDry skinPruritusDiarrheaFAST-ACT總結(jié)總結(jié)?特羅凱和化療序貫一線治療組比較單用化療組特羅凱和化療序貫一線治療組比較單用化療組–延長無進(jìn)展生存延長無進(jìn)展生存（（7.2月月 vs. 5.5 月月; P = 0.005)–提高腫瘤緩解率提高腫瘤緩解率 (36.8% vs. 24.4%)–第第8 8周無進(jìn)展生存率明顯提高周無進(jìn)展生存率明顯提高 (80.3% vs. 76.9%)?無未預(yù)期的毒副反應(yīng)無未預(yù)期的毒副反應(yīng)?分子生物學(xué)的進(jìn)一步研究可能可以進(jìn)一步的分子生物學(xué)的進(jìn)一步研究可能可以進(jìn)一步的 解釋研究結(jié)果解釋研究結(jié)果?隨機(jī)隨機(jī)IIIIII期研究正在計(jì)劃中期研究正在計(jì)劃中厄洛替尼厄洛替尼––病例介紹病例介紹l女性，女性，49歲，歲，ECOG 2分分,無吸煙史無吸煙史l纖支鏡診斷為高分化腺癌纖支鏡診斷為高分化腺癌lNC *4周期后疾病進(jìn)展周期后疾病進(jìn)展l2006-6-8開始服用單藥厄洛替尼治療開始服用單藥厄洛替尼治療西妥昔單抗（愛必妥西妥昔單抗（愛必妥? ））用于非小細(xì)胞肺癌的治療用于非小細(xì)胞肺癌的治療作用機(jī)制作用機(jī)制 (2)EGFREGFR靶向單克隆抗靶向單克隆抗體聯(lián)合放化療治療，體聯(lián)合放化療治療，在多種動(dòng)物模型及在多種動(dòng)物模型及離體實(shí)驗(yàn)中顯示出離體實(shí)驗(yàn)中顯示出了了協(xié)助或協(xié)同抗協(xié)助或協(xié)同抗腫腫瘤效應(yīng)瘤效應(yīng)。

Courtesy of José Baselga (modified)Erbitux: NSCLC一線治療一線治療?RegimenRR(%)PFS(months)OS (months)Rosell et al.(LUCAS)Cis/vino + Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Butts et al.Platinum/gem + Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynch et al.Carbo/taxane + Erbitux 26 4.4 (IRRC) 4.3 (Invest)n. a.Carbo/taxane17 4.2 (IRRC) 3.8 (Invest)FLEXCis/vino + ErbituxPrimary endpoint of superior survival metCis/vinoRosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362–369Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:5777–5785Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340–S341. Updated information presented at WCLC 2007FLEX press release, September 2007FLEX: First-line in Lung cancer with ErbituXFLEX 研究目的研究目的晚期晚期NSCLC的一線治療的一線治療 西妥昔單抗與化療聯(lián)合方案西妥昔單抗與化療聯(lián)合方案 vsvs單化療方案單化療方案 生存獲益生存獲益？？FLEX EGFR評定評定FLEX 病人基線特征病人基線特征FLEX臨床試驗(yàn)后抗腫瘤治療臨床試驗(yàn)后抗腫瘤治療FLEX 預(yù)先設(shè)定的亞組分析預(yù)先設(shè)定的亞組分析?主要亞組分析均有生存獲益主要亞組分析均有生存獲益–ECOG PS ECOG PS –吸煙狀態(tài)吸煙狀態(tài)–組織學(xué)類型組織學(xué)類型–性別性別–年齡年齡–分期分期FLEX 種族差異種族差異預(yù)后因素預(yù)后因素 腺癌腺癌 女性女性 非吸煙者非吸煙者 ECOG PS 0/1臨床試驗(yàn)后治療臨床試驗(yàn)后治療 EGFR TKIs中位生存中位生存 [95% CI] 高加索人群高加索人群 亞洲人群亞洲人群FLEX 亞洲人群亞組（亞洲人群亞組（n=121））小樣本小樣本( (總?cè)巳旱目側(cè)巳旱?0%)CT10%)CT組腺癌多臨床試驗(yàn)后接受靶向治療組腺癌多臨床試驗(yàn)后接受靶向治療, , 不不足以在該人群中給予明確結(jié)論足以在該人群中給予明確結(jié)論基線預(yù)后因素基線預(yù)后因素 腺癌腺癌臨床試驗(yàn)后治療臨床試驗(yàn)后治療 EGFR TKIs高加索人群高加索人群高加索人群高加索人群FLEX 總結(jié)總結(jié)l西妥昔單抗聯(lián)合順鉑西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱一線長春瑞濱一線 化療治療化療治療NSCLC VS 單化療單化療,顯示顯示 了更佳的生存獲益了更佳的生存獲益l鱗癌和非鱗癌均能獲益鱗癌和非鱗癌均能獲益l痤瘡樣皮疹痤瘡樣皮疹,是西妥昔單抗的主要副是西妥昔單抗的主要副 反應(yīng)，可預(yù)見、同時(shí)可以控制反應(yīng)，可預(yù)見、同時(shí)可以控制l注意入組者腫瘤組織均有注意入組者腫瘤組織均有EGFR表達(dá)表達(dá) 西妥昔單抗西妥昔單抗 + + 順鉑順鉑 + + 健健 擇擇西妥昔單抗西妥昔單抗 + + 順鉑順鉑+ +長春瑞濱長春瑞濱西妥昔單抗西妥昔單抗 + + 順鉑順鉑 + + 紫杉醇紫杉醇用于晚期用于晚期NSCLC一線治療一線治療Challenges of detecting EGFR T790M in gefitinib/erlotinib-resistant tumoursLung Cancer (2008) 60 (supplement 2), 53-59?晚期晚期NSCLC應(yīng)用吉非替尼及特羅凱應(yīng)用吉非替尼及特羅凱 長期治療后，可發(fā)生獲得性耐藥長期治療后，可發(fā)生獲得性耐藥?兩個(gè)耐藥機(jī)制已被確定兩個(gè)耐藥機(jī)制已被確定 EGFR基因基因T790M(exonzo)繼發(fā)突變繼發(fā)突變 MET Porto-oncogen擴(kuò)增擴(kuò)增?第二代的第二代的TKIS可克服可克服T790m的抵抗的抵抗第二代第二代EGFR抑制劑抑制劑BIBW 2992(EGFR+Her2抑制劑抑制劑)BIBW 2992 (Tovok?)*A novel, potent and irreversible dual inhibitor of EGFR and HER2**This compound is an investigational agent. Its efficacy and safety have not been establishedDual targeting of EGFR and HER2 broadens the reach of erbB kinase receptor family inhibitionBIBW 2992 blocks all cancer-relevantEGFR and HER2 dimersBIBW 2992 is an irreversible dual EGFR/HER2 inhibitor?Dual EGFR and HER2 inhibitory activity is expected to1–3–Maximize inhibition of signaling by erbB receptors–Result in improved efficacy across more cancer types?Irreversible binding1–3–Provides a sustained blockade of receptors and may improve inhibition of tumour cell proliferation–Provides activity against receptors that are resistant to first-generation inhibitors (e.g. EGFRL858R/T790M mutants)1. Eskens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:80–85. 2. Solca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A244). 3. Solca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A242)BIBW 2992 has a good safety profile?Tolerability–BIBW 2992 was well tolerated and comparable with other agents in this class in terms of dose-limiting toxicities such as rash and diarrhoea1,2–No non-mechanism-related toxicities are evident to date1–81. Eskens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:80–85. 2. Plummer R et al. Eur J Cancer Suppl 2006;4(12):173–174. 3. Agus DB et al. J Clin Oncol 2006:24(18S);2074. 4. Mom CH et al. J Clin Oncol 2006;24(18S):3025. 5. Shaw H et al. J Clin Oncol 2006;24(18S): 3027. 6. Eskens FA et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 116 (Abstract A235). 7. Plummer R et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 81–82 (Abstract A105). 8. Marshall JL et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 168 (Abstract B161)BIBW 2992 shows in vivo efficacy in xenograft models (ovarian and gastric cancer models)Solca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 14–18 Nov 2005EGFR-driven 025050075010001250150005101520253035DaysTumour Volume [mm3]control100 mg/kg gefitinib 20 mg/kg BIBW 2992TreatmentOvarian cancerSKOV-3HER2-driven025050075010001250010203040control20 mg/kg trastuzumab 10 mg/kg trastuzumab15 mg/kg BIBW2992 TreatmentTumour Volume [mm3]Gastric cancerNCI-N87DaysBIBW 2992 induces apoptosis in vitro?Results from nucleosome assays (nucleosome formation is a hallmark of apoptosis)Nucleosome assay-0.100.100.300.500.700.901.101.301.502 h5 h7 h13 h18 h24 hOD 405 nm250 nM BIBW 2992Untreated cellsBlankSolca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 14–18 Nov 2005BIBW 2992 induces apoptosis in vivoControlBIBW 299220 mg/kg 24h48h72h96hCY5.5- Annexin V imagingLowHigh025050075010001250010203040DaysTumour Volume (mm)3control20 mg/kg BIBW 2992TreatmentGastric CancerNCI-N8705010015020024487296HoursPhoton CPS (1x1E6)ControlBIBW 2992 N=5/group*P<0.001***Solca F. Pharmacology and molecular mechanisms of BIBW2992, a potent irreversible dual EGFR/HER2 kinase inhibitor for cancer therapy. Presented at Winter Meeting of the Pharmacology and Molecular Mechanisms Group. Berlin, Germany, 31 January - 3 February 2007, 2007. Abstract published in Targeted Oncology 2007; 2(1S): 15.Structural model of BIBW 2992 in the EGFR kinase domainBIBW 2992 has been designed to irreversibly inhibit the EGFR and HER2 kinasesBIBW 2992BIBW 2992 was designed to covalently bind to EGFRand the related HER2 receptorNNNFClOONONNSONSONNNFClOONONSolca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 14–18 Nov 2005BIBW 2992 maintains inhibitory activity inEGFR mutants resistant to erlotinib/gefitinibMutation:WTActivatedResistancewild typeH1666L858RH3255L858R+T790MNCI1975TargetBinding modeBIBW 2992600.799 EGFR/HER2IrreversibleGefitinib1575>4000EGFRReversibleErlotinib11040>4000EGFRReversibleLapatinib53463>4000EGFR/HER2ReversibleCP 714,724>4000561>4000HER2ReversibleSolca F et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 118 (Abstract A242).EC50 values for the inhibitory activities of different compounds on the proliferation of NSCLC cells with EGFR mutationsBIBW 2992 – phase I efficacy studies (Dec 07)Boehringer Ingelheim Investigators' Brochure, version 7 2007; Data on fileBIBW 2992 monotherapy164 patients treated; 160 patients assessed for response4 Partial Responses(PR) 64 Stable Disease (SD)55 patients maintained clinical benefit for at least 12 weeks23 patients maintained clinical benefit for at least 24 weeksPatient 1 had lung adenocarcinoma and liver metastasis and received BIBW 2992 (10 mg/day)10 Nov 0414 Sep 05Plummer et al. Presented at the 18th EORTC-NCI-AACR Symposia, Prague, Czech Republic, 7?10 November 2006§Previous treatments: gemcitabine / carboplatin§Start of treatment with BIBW 2992 10 mg/day: 18 November 2004Confirmed partial responsePatient 1 developed lung metastases on treatment but responded to a higher dose of BIBW 2992 (40 mg/day)24/01/06: Progressing on 10 mg28/07/06: Response on 40 mgJan 06: development of neurological symptoms§Clinical data show that BIBW 2992 may offer potential benefits in patients with brain metastasesPlummer et al. Presented at the 18th EORTC-NCI-AACR Symposia, Prague, Czech Republic, 7?10 November 2006Patient 2 had lung adenocarcinomaand received BIBW 2992 (40 mg/day)?Previous treatment: Resection, chemotherapy (cisplatin/vinorelbine; gemcitabine/carboplatin)?Start of treatment with BIBW 2992 40 mg/day August 2005Plummer et al. Presented at the European Cancer Conference, Barcelona, Spain, 23–27 September, 2007August 2005November 2005August 2005November 2005After treatment with BIBW 2992 40 mg/dayPatient 2 showed a confirmed partial response Data on fileConfirmed partial responseBIBW 2992 – adverse events inPhase I monotherapy studiesBoehringer Ingelheim Investigators' Brochure, version 7 2007; Data on file01020304050600102030405060§Frequency of patients with related adverse events in Phase I monotherapy studies (n = 164)Grade 1Grade 2Grade 3% PatientsSkin disorderDiarrhoeaStomatitisMucosal inflammationNauseaVomitingEpistaxisFatigueAnorexiaDehydrationBIBW 2992 – final formulation ?BIBW 2992 is administered once a day in a convenient oral regimenFilm-coated tablets50 mgOval40 mgRound30 mgRound20 mgRoundEGFR-TKI耐藥后的新藥耐藥后的新藥?不可逆地與不可逆地與EGFR-TK結(jié)合結(jié)合?作用于獲得性耐藥基因作用于獲得性耐藥基因T790M?可以單用、第一代可以單用、第一代EGFR-TKI應(yīng)用應(yīng)用 基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥?代表藥物代表藥物–BIBW 2992–XL647BIBW 2992?口服小分子藥物口服小分子藥物?不可逆地結(jié)合于不可逆地結(jié)合于EGFR和和HER2?單藥開放單藥開放II期研究正在進(jìn)行中期研究正在進(jìn)行中?用于外顯子用于外顯子18-21突變的復(fù)治患者突變的復(fù)治患者?BIBW2992 50mg，每日一次，每日一次 口服直至進(jìn)展口服直至進(jìn)展?RR：：50％，％， DCR：：87.5％％?主要不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)：–皮疹皮疹–腹瀉腹瀉–手足綜合癥手足綜合癥摘要號：8026血管生成抑制劑血管生成抑制劑貝伐單抗貝伐單抗VEGF Receptors in Angiogenesis and LymphangiogenesisVEGF-A, -C, -D, -EAngiogenesisRAFMEKERKSckMigrationPaxillinFAKPLCgPKCPPPPPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPlGFVEGF-A, -BPPPPVEGFR-1 / Flt-1VEGF-C, -DVEGFR-3PPPPLymphangiogenesisVEGFR-2 / KDRSurvivalPermeabilityAkt/PKBPDK1,2RACRASPI(4,5)P2DAGIP3+Ca++TKIPI3-K1Avastin (bevacizumab). Prescribing Information. 2004; 2Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.貝伐單抗貝伐單抗 (Avastin)?重組人源化的重組人源化的 IgGIgG1 1 抗體抗體1 1?通過阻止通過阻止VEGF A(VEGF A(已知最已知最有活力和最明顯促血管生有活力和最明顯促血管生成因子成因子) )的功能，來抑制的功能，來抑制血管生成血管生成2 2貝伐單抗貝伐單抗: 作用機(jī)制作用機(jī)制?Bevacizumab 可通過可通過3條途徑抗腫瘤條途徑抗腫瘤–已存在的腫瘤微血管的已存在的腫瘤微血管的消退消退–存活的腫瘤血管的存活的腫瘤血管的正?；；C抑制抑制腫瘤血管再生長和新血管生成腫瘤血管再生長和新血管生成早期作用早期作用持續(xù)作用持續(xù)作用消退消退正?；；种埔种?ECOG4599的的客觀反應(yīng)率客觀反應(yīng)率 卡鉑和紫杉醇卡鉑和紫杉醇(n = 350)卡鉑和紫杉醇卡鉑和紫杉醇 +貝伐單抗貝伐單抗(n = 357)病人有可測量病灶病人有可測量病灶*P < 0.001.Sandler et al. ASCO 2005; Abstract LBA4.PPet al. ASCO 2005; Abstract LBA4.PPP總體反應(yīng)率總體反應(yīng)率,例數(shù)例數(shù) (%)*35 (10)97 (27) 完全緩解完全緩解0 (0)5 (1) 部分緩解部分緩解35 (10)92 (26)Bev+Cis+Gem(AVAIL)結(jié)果結(jié)果Cis/Gem安慰劑安慰劑Cis/GemBev 7.5mg/kgCis/GemBev 15mg/kgRR(%)2034(p<0.0001)34(p=0.0017)中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(95% CI) 月月4.7/(4.6~5.6)6.1(5.1~7.0)6.1(5.0~6.0)Pem-Crb+Bev治療治療NSCLC可評價(jià)（例）可評價(jià)（例）39CR1PR20SD4RR59%(95%CI 38~70)生存生存(月月)(%)68412541854MD Anderson癌癥中心貝伐單抗癌癥中心貝伐單抗NSCLC試驗(yàn)試驗(yàn)?II期試驗(yàn)期試驗(yàn)?卡鉑卡鉑 AUC 6?泰索帝泰索帝 75 mg/m2 ?貝伐單抗貝伐單抗 15 mg/kg?主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) PFS?非鱗癌非鱗癌,無腦轉(zhuǎn)移無腦轉(zhuǎn)移,中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變靶向治療靶向治療+化療方案化療方案(一線一線)?貝伐單抗貝伐單抗+長春瑞濱長春瑞濱+順鉑順鉑?貝伐單抗貝伐單抗+泰素泰素+卡鉑卡鉑?貝伐單抗貝伐單抗+健擇健擇+順鉑順鉑?貝伐單抗貝伐單抗+力比泰力比泰+卡鉑卡鉑 能提高能提高NSCLC療效和生存期療效和生存期方方 案案 ( (一線一線) )?泰素泰素 200mg/m2 每每3周一次周一次*6周期周期?伯爾定伯爾定 AUC=6?Avastin 15mg/kg 每每3周一次周一次?治療至疾病進(jìn)展治療至疾病進(jìn)展?美國美國FDA已批準(zhǔn)用于非鱗的已批準(zhǔn)用于非鱗的NSCLC l 腫瘤的血供正常腫瘤的血供正常l 血氧恢復(fù)正常血氧恢復(fù)正常l 有利于血液中化療藥物、靶向有利于血液中化療藥物、靶向 藥物與腫瘤充分接觸，達(dá)到較藥物與腫瘤充分接觸，達(dá)到較 好的治療效果好的治療效果抗血管生成藥物促使抗血管生成藥物促使Renal biopsy result (13 cases)CaseAuthorsSexAgeMalignance Renal biopsy1Johnson DH//Non-small cell lung cancerCryoglobulinemic glomerulonephritis2Miller KDF/Breast cancerFocal segmental glomerular sclerosis3George BAM71Pancreatic cancerImmune-complex-mediated focal proliferative glomerulonephritis4Frangie CM70Renal carcinomaThrombotic microangiopathy5Barakat RM26Rectal leiomyosarcomaInterstitial nephritis6Roncone DM59Renal carcinomaImmune-complex-mediated glomerulonephritis Renal biopsy result (13 cases)CaseAuthorsSexAgeMalignance Renal biopsy7Eremina VM59Hepatocellular carcinomaThrombotic microangiopathy8Eremina VM74Hepatocellular carcinomaThrombotic microangiopathy9Eremina VM56Non-small cell lung cancerThrombotic microangiopathy 10Eremina VM62Small-cell lung carcinomaThrombotic microangiopathy11Eremina VM61Pancreatic cancerThrombotic microangiopathy12Eremina VF59Ovarian cancerThrombotic microangiopathy13Our caseM67Non-small cell lung cancerMembranoproliferative glomerulonephritis Pathogenesis of Bevacizumab-associated renal toxicities (1) Hemodynamic factor There was an association between hypertension and proteinuria during bevacizumab therapy, proteinuria may be a consequence in part of increased intraglomerular pressure resulting from hypertension. (2) Antigen–antibody complex-mediated immune response Bevacizumab stimulates antibody production which leads to circulating immune complexes or injury to glomerular structures. Pathogenesis of Bevacizumab-associated renal toxicities (3) Target effect of Bevacizumab ? Human and animal data suggested that appropriate VEGF expression is important to maintain the structure and function of the glomerulus. ? In vitro, VEGF induces the formation of fenestrations in endothelium. So the loss of VEGF by VEGF antibody from the glomerulus leads to a loss of the healthy fenestrated phenotype and promotes the development of microvascular injury. Pathogenesis of Bevacizumab-associated renal toxicities Kidney biopsy findings of our caseMembranoproliferative glomerulonephritis多靶點(diǎn)抑制劑多靶點(diǎn)抑制劑ZD6474 范得他尼范得他尼Multispecific TKIs: Targeting Multiple Growth Factor Signaling PathwaysEndothelial CellVEGFRCancer CellEGFR/HER2TKIZACTIMAlAZ 的化合物代號：的化合物代號：AZD 6474l商品名：商品名：ZACTIMAl國際非專利名：國際非專利名：Vandetanib (凡德他尼凡德他尼)NNNOOFBrNPart A: improvement in PFS ZD6474 vs Gefitinib as 2nd/3rd-Line Treatment for NSCLCI IIIII II IIIIIIIITREATMENT GROUPGefitinibZD6474 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0TIME TO PROGRESSION (MONTHS)0123456789101112131415161718Probability of Remaining Progression-FreeProbability of Remaining Progression-FreeHazard ratio=0.69(95% CI=0.50-0.96)2-sided P-value=0.025ZD6474 vs Gefitinib as 2nd/3rd-Line Treatment for NSCLCZD6474 300 mg(n=83)Gefitinib 250 mg(n=85)Progression-free survival (wks)Objective response (%)118 (8)81 (1)Disease control >8 weeks (%) 37 (45)29 (34) Part A: efficacy results ZD6474 Plus Docetaxel vs Docetaxel as 2nd-Line Treatment for NSCLCPlacebo + Docetaxel(n=41)ZD6474 100 mg + Docetaxel(n=42)ZD6474 300 mg + Docetaxel(n=44)PFS (wks)Objective response (%) 125 (12)1911 (26)178 (18)Disease control>6 weeks (%)23 (56)35 (83) 28 (64) Patients who died (%)16 (39)17 (40)21 (48)Randomized phase: secondary endpointsHeymach J. Presented at WCLC 2005.胰島素樣生長因子受體抑制劑抗體胰島素樣生長因子受體抑制劑抗體CP-751871+紫杉醇紫杉醇+卡鉑卡鉑 鱗癌有效率鱗癌有效率71%The IGF-1R Signaling PathwayIGF-1RPPPPShcGrb2IRSsCell Growth, Proliferation, Survival, Transformation, Metastasis, AngiogenesisPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENRAFMEKERKRAS-GTPElk-1Akt/PKBmTORelF-4ERibosomal SynthesismRNA Translation4E-BP1S6K1SOSRAS-GDPGTPPSHP-2SHP-2PI3-KTKI重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素endostatin HY16內(nèi)皮抑素內(nèi)皮抑素Endostatin的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)l內(nèi)皮抑素內(nèi)皮抑素 ES ES 最初是從鼠的成血最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。

蛋白l內(nèi)皮抑素內(nèi)皮抑素 ES ES 是由細(xì)胞外基質(zhì)成是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原分膠原 ⅩⅧ ⅩⅧ 的羧基末端水解而的羧基末端水解而來，含有來，含有184184個(gè)氨基酸，分子量個(gè)氨基酸，分子量為為20 KD20 KDl試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素 ES ES 具有具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用強(qiáng)烈抑制血管生成的作用總總 結(jié)結(jié) l恩度與化療聯(lián)合是安全、有效的晚期恩度與化療聯(lián)合是安全、有效的晚期NSCLC治療方案治療方案l顯著延長顯著延長TTP、中位生存期、、中位生存期、1年存活率年存活率應(yīng)用前景展望應(yīng)用前景展望l 恩度已被推薦為恩度已被推薦為 NCCNNCCN 肺癌臨肺癌臨 床實(shí)踐指南中國版床實(shí)踐指南中國版(2006(2006年版年版) ) 非小細(xì)胞肺癌一線治療方案非小細(xì)胞肺癌一線治療方案靶向治療熱點(diǎn)靶向治療熱點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化療標(biāo)準(zhǔn)化療+ +吉非替尼或厄羅替尼吉非替尼或厄羅替尼(-)(-)l 未見到與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異未見到與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異l 不良反應(yīng)增多不良反應(yīng)增多化療與靶向藥物序貫在探索之中化療與靶向藥物序貫在探索之中(二二)多西他賽誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在多西他賽誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在M M期并凋亡，并期并凋亡，并被被TarcevaTarceva的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)凋亡凋亡TarcevaTarceva誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在G G1 1期期, , 從從而阻斷多西他賽對而阻斷多西他賽對M M期細(xì)胞的活性期細(xì)胞的活性Tarceva ? 多西他賽多西他賽Docetaxel ?? TarcevaG1MSG2細(xì)胞周期細(xì)胞周期凋亡凋亡G1MSG2細(xì)胞周期細(xì)胞周期凋亡凋亡多西他賽序貫厄洛替尼：有效模式多西他賽序貫厄洛替尼：有效模式Gumerlock, UC Davis血管生成抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療血管生成抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療(三三)?NSCLCNSCLC一線治療獲益一線治療獲益?FDAFDA已批準(zhǔn)為非鱗型已批準(zhǔn)為非鱗型NSCLCNSCLC一線方案一線方案療前必排除療前必排除?腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移?PS>2?出血傾向出血傾向?嚴(yán)重心、腦血管疾病嚴(yán)重心、腦血管疾病?腫瘤侵犯大血管腫瘤侵犯大血管?>70歲老年人歲老年人血管抑制劑血管抑制劑+EGFR-TKI貝貝伐單抗伐單抗/厄羅替尼、貝伐單抗厄羅替尼、貝伐單抗/化療化療二線治療非鱗二線治療非鱗NSCLC(120例例)RR(%)DCR1年存活率年存活率貝貝伐單抗伐單抗/ /厄羅替尼厄羅替尼185157%貝伐單抗貝伐單抗/ /化療化療125250%單化療單化療121233%Herbst Rs.Jco 25(30):4743Tarceva+Avastin治療前治療前CT(2005-5-30)胸膜下結(jié)節(jié)胸膜下結(jié)節(jié)2.5×2.0cm多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)2.0×2.0cm胸水胸水右胸水團(tuán)塊右胸水團(tuán)塊 5.0×5.0cm胸膜下結(jié)節(jié)胸膜下結(jié)節(jié)2.5×2.0cmTarceva+Avastin治療后治療后1個(gè)月個(gè)月CT(2005-7-5)胸膜下結(jié)節(jié)基本消失胸膜下結(jié)節(jié)基本消失多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)基本消失多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)基本消失胸水減少胸水減少少許胸水，團(tuán)塊消失少許胸水，團(tuán)塊消失胸膜下結(jié)節(jié)胸膜下結(jié)節(jié)0.8×0.3cm吉非替尼、厄羅替尼是否可作吉非替尼、厄羅替尼是否可作 NSCLC一線治療？一線治療？(五五)在亞洲正在進(jìn)行的一線試驗(yàn)在亞洲正在進(jìn)行的一線試驗(yàn): : IPASSARM B ARM A SUBSEQUENT TREATMENT ACCORDING TO INVESTIGATOR DISCRETION RANDOMISATION Gefitinib 250mg per day Carboplatin / paclitaxel doublet chemotherapy for a maximum of 6 cycles SCREENING Carboplatin / paclitaxel Doublet chemotherapy for a maximum of 6 cycles OBJECTIVE DISEASE PROGRESSION Discontinuation from first line study treatment TTP維持治療？維持治療？( (六六) )NOR%Irinotecan13221Docetaxel33525Paclitaxel40324Vinorelbine16521Gemcitabine5352290年代出現(xiàn)的新藥在一線年代出現(xiàn)的新藥在一線治療治療NSCLC的有效率的有效率中位有效率中位有效率22%(21-25%)二線治療的選擇二線治療的選擇 (七七)一線治療失敗病人一線治療失敗病人女性女性+ +腺癌腺癌+ +不吸煙不吸煙ChemotherapyyesPD其他的病人其他的病人AlimtaEGFR TKI“Clinical Study”治療前評價(jià)治療前評價(jià)DOCPD“Clinical Study”EGFR TKIPDPDPDEGFR-TKI個(gè)體化選擇個(gè)體化選擇 (八八)個(gè)體化治療：晚期肺癌治療的最高境界個(gè)體化治療：晚期肺癌治療的最高境界Potential biomarkers for EGFR TKIsEGFR protein overexpression by IHCEGFR gene polysomy by FISHEGFR gene mutation by PCR and sequencingISEL and BR.21: survival according to EGFR IHC statusTime (months)0.00.20.40.60.81.00 2 4 6 8 10 12 14 16Gefitinib Placebo Time (months)0.00.20.40.60.81.00 2 4 6 8 10 12 14 16ISEL IHC +veISEL IHC -veGefitinibPlacebo Cox: p=0.13HR=0.77 (0.56, 1.08)Cox: p=0.14HR=1.57 (0.86, 2.87)Interaction p=0.05Survival probabilitySurvival probability0618122430Time (months)0.00.20.40.60.81.0Erlotinib (n=117) Placebo (n=68) Log-rank: p=0.02HR=0.68 (0.49, 0.94)BR.21 IHC +veBR.21 IHC -ve0.00.20.40.60.81.00618122430Time (months)Erlotinib (n=93) Placebo (n=48) Log-rank: p=0.70HR=0.93 (0.63, 1.36)Interaction p=0.25Survival probabilitySurvival probabilityEGFR IHC: tumours showing membranous staining* in ≥10% of tumour cellsIncomplete membrane and cytoplasmic stainingComplete membrane staining*of any intensityTsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133-44ISEL and BR.21: response according to EGFR FISH statusResponse rate (%)p valueFISH +veFISH -veErlotinib120(5/25)2.4(1/41)0.03Gefitinib216.4(11/67)3.2(5/155)NRNR = not reported1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133-442Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5034-42ISEL and BR.21: survival according to EGFR FISH statusInteraction p=0.045ISEL FISH +veCox: p=0.07HR=0.61 (0.36, 1.04)0.00.20.40.60.81.00481216GefitinibPlaceboTime (months)Survival probabilityISEL FISH -veCox: p=0.42 HR=1.16 (0.81, 1.64)0.00.20.40.60.81.00481216Gefitinib Placebo Time (months)Survival probabilityTime (months)Log-rank: p=0.008HR=0.44 (0.23, 0.82)BR21 FISH +ve0.00.20.40.60.81.00612183024Erlotinib (n=32) Placebo (n=24) Log-rank: p=0.59HR=0.85 (0.48, 1.51)BR21 FISH -veTime (months)0.00.20.40.60.81.00612183024Erlotinib (n=45) Placebo (n=24) Interaction p=0.10EGFR FISH scoring categories(Cappuzzo et al.)DisomyHigh polysomyTrisomyGene amplificationCappuzzo F, et al. J Natl Cancer InstI 2005;97:643–55ISEL and BR.21: response according to EGFR TK mutation status (updated results)Response rate (%)p valueMutation +ve *Mutation -veErlotinib1,230.0(3/10)7.5(8/106)0.05Gefitinib337.5(6/16)2.6(3/116)NRNR = not recorded*For Erlotinib, this includes only exon 19 deletions and L858R1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133-44 2Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2006;354:527-83Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5034-42Paez JG, et al. Science 2004;304:1497-500EGFR TK mutations§Three major types of mutation–missense mutation in exons 18 and 21?G719A (4%)?L858R (38%)–deletions in exon 19?E746–A750 (45%) 研究研究EGFR基因基因 ( (北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科)§EGFREGFR基因突變可預(yù)測基因突變可預(yù)測TKITKI療效療效§TKITKI治療過程中出現(xiàn)繼發(fā)耐藥治療過程中出現(xiàn)繼發(fā)耐藥§晚期肺癌患者組織學(xué)材料獲得不易晚期肺癌患者組織學(xué)材料獲得不易§病理不易進(jìn)行隨訪病理不易進(jìn)行隨訪§血液中游離血液中游離DNADNA與原發(fā)腫瘤的基因組與原發(fā)腫瘤的基因組 DNA DNA具有相同的遺傳變異具有相同的遺傳變異 §肺癌患者血中肺癌患者血中DNADNA含量顯著升高含量顯著升高研究目的研究目的§可行性研究可行性研究DxS EGFR 29 Mutation Kit檢測肺癌檢測肺癌 患者血清游離患者血清游離DNA EGFR基因突變基因突變§EGFR基因突變的分布基因突變的分布§評估評估EGFR基因突變與基因突變與TKI療效及預(yù)后關(guān)系療效及預(yù)后關(guān)系方方 法法§Qiamp Blood Mini Kit 提取高濃度血清游離提取高濃度血清游離DNA樣本樣本§DxS EGFR 29 Mutation Test kit RT-PCR法測定法測定EGFR基因點(diǎn)突變基因點(diǎn)突變DxS Q-PCR KitDetection of Known mutationDetection of Low levelMutations (50%)Detection of Very low levelMutations (<5%)Protocol TimeDxS Q-PCR+++++++++< 3 hoursDNASequencing+++++—> 6 hours血清游離血清游離DNA檢測檢測EGFR基因突變基因突變其中，肺癌組有雙陽性者其中，肺癌組有雙陽性者L858R/T790M 5例、例、19del/T790M 2例例 良性疾病組突變分別為良性疾病組突變分別為1例例G719X、、1例例Insertions疾病疾病類型型突突變率率P P值肺癌肺癌87/150 (58.0%)87/150 (58.0%)P<0.001P<0.001良性疾病良性疾病 2/20 (10.0%)2/20 (10.0%)N=170例例肺癌患者血清游離肺癌患者血清游離DNA檢測檢測EGFR基因點(diǎn)突變陽性率基因點(diǎn)突變陽性率 突突變類型型陽性突陽性突變（（% %））合計(jì)突變（合計(jì)突變（% %））敏感突敏感突變Deletions10 (6.7)49 (32.7%)L858R14 (9.3)L861Q5 (3.3)G719X20 (13.3)耐耐藥突突變T790M24 (16.0)38 (25.3%)Insertions5 (3.3)S768I9 (6.0)總計(jì)2929種突種突變878758.0%58.0%N=150例例EGFR基因突變與病理類型基因突變與病理類型病理病理類型型例數(shù)例數(shù)敏感突敏感突變(%)(%)耐耐藥突突變(%)(%)P P值腺癌腺癌14049 (35.0%)36 (25.7%)P<0.001*細(xì)支氣管肺泡癌支氣管肺泡癌2014 (70.0%)*3 (15.0%)其他腺癌其他腺癌12035 (29.2%)33 (27.5%)鱗癌癌100 (0%)2 (20.0%)P<0.05N=150例例其中，肺鱗癌患者突變分別為其中，肺鱗癌患者突變分別為1例例T790M、、1例例S768ITKI 療效與肺腺癌療效與肺腺癌EGFR突變總觀突變總觀TKITKI療效效例數(shù)例數(shù)整體突整體突變(%)(%)敏感突敏感突變(%)(%)耐耐藥突突變(%)(%)P P值有效6847 (69.1)39 (57.4)15 (22.0)有效后PDPD1811 (61.1)7 (38.9)11* (61.1)無效353 (8.6)1 (2.8)2 (5.7)<0.01N=121例例TKI療效療效 vs 肺腺癌肺腺癌EGFR突變詳情突變詳情療效療效 分層分層總例總例數(shù)數(shù)敏感敏感突變突變(%)(%)DelL858RG719XL861Q耐藥耐藥突變突變(%(%) )T790MS768IInser有效有效* *6839(57.4)8(11.8)9(13.2)17(25.0)5(7.4)15(22.0)9(13.2)4(5.9)2(2.9)有效后有效后PDPD187(38.8)2+(11.1)5+(27.7)0(0)0(0)11(61.1)11(61.1)0(0)0(0)無效無效351(2.8)0(0)0(0)1(2.8)0(0)2(5.7)2(5.7)0(0)0(0)P<0.05*應(yīng)用易瑞沙過程中，臨床顯示仍獲益N=121例例突變?nèi)后w突變?nèi)后w vs TKI療效療效突突變分分層（％）（％）總計(jì)有效有效有效后有效后PDPD無效無效未用未用敏感突敏感突變4939(79.6)(7)*(14.3)1(1.9)2(4.1)Deletions108(80.0)2(20.0)0(0)0(0)L858R149(64.3)5(35.7)0(0)0(0)L861Q55(100)0(0)0(0)0(0)G719X2017(85)0(0)1(5)2(10)耐耐藥突突變3615(41.7)11(30.6)2(5.6)8(22.2)T790M239(39.1)11(47.8)2(8.7)1(4.3)S768I84(50)0(0)0(0)4(50)Inser52(40)0(0)0(0)3(60)*7例為雙突變例為雙突變突變?nèi)巳和蛔內(nèi)巳?N=78例例 *結(jié)結(jié) 論論§血清游離血清游離DNA檢測檢測EGFR基因點(diǎn)突變基因點(diǎn)突變?nèi)〔姆奖闳〔姆奖?方法靈敏方法靈敏 可重復(fù)性好可重復(fù)性好 §檢測結(jié)果與既往組織學(xué)測序結(jié)果高度一致檢測結(jié)果與既往組織學(xué)測序結(jié)果高度一致§與臨床與臨床EGFR-TKIs療效符合療效符合§EGFR基因突變可能與長期預(yù)后有關(guān)基因突變可能與長期預(yù)后有關(guān)l 臨床獲益（生存獲益）臨床獲益（生存獲益）?易瑞沙療效、病理類型、吸煙狀況易瑞沙療效、病理類型、吸煙狀況 PSPS評分、性別可影響患者生存期評分、性別可影響患者生存期?多因素分析顯示易瑞沙療效和多因素分析顯示易瑞沙療效和 PSPS狀態(tài)是獨(dú)立的預(yù)測因子狀態(tài)是獨(dú)立的預(yù)測因子中國中國NSCLC易瑞沙治療預(yù)測因素易瑞沙治療預(yù)測因素(257(257例例) )小小 結(jié)結(jié)l EGFR-TK1作為二線治療作為二線治療NSCLC療效療效 等同標(biāo)準(zhǔn)化療等同標(biāo)準(zhǔn)化療l EGFR-TK1/化療化療 不能顯示增效結(jié)果不能顯示增效結(jié)果l 抗血管生成靶點(diǎn)藥物抗血管生成靶點(diǎn)藥物/化療或厄羅替尼可化療或厄羅替尼可 產(chǎn)生協(xié)同效果、療效增加、生存期延長產(chǎn)生協(xié)同效果、療效增加、生存期延長 紫杉醇紫杉醇+ +卡鉑卡鉑+ +貝伐單抗貝伐單抗已被已被FDA批為一線方案批為一線方案l EGFR-TK1 EGFR-TK1有可能作為一線藥物有可能作為一線藥物, ,維持及序貫治療維持及序貫治療l 預(yù)測靶向治療的療效有待研究，方法創(chuàng)新預(yù)測靶向治療的療效有待研究，方法創(chuàng)新— — 腫瘤病人的腫瘤病人的EGFREGFR敏感基因、敏感基因、 耐藥基因監(jiān)測應(yīng)進(jìn)一步探索耐藥基因監(jiān)測應(yīng)進(jìn)一步探索—— 第一代第一代TKISTKIS治療失敗后治療失敗后 怎么辦？化療？第二代怎么辦？化療？第二代TKIS……TKIS……。