先天性骨髓衰竭綜合征什么是先天性骨髓衰竭綜合征？?是一組少見的遺傳性異質(zhì)性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患腫瘤為主要特點?先天性≠家族性?先天性≠兒童發(fā)病?骨髓衰竭≠全血細(xì)胞減少?不同類型骨髓衰竭性疾病治療原則不同常見種類?范可尼貧血（Fanconi?anemia）?先天性角化不良（Dyskeratosis?congenita）?舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamond?syndrome）?先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfan?anemia）?先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥（Congenital?amegakaryocytic?thrombocytopenia）?重度先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥（Severe?congenital?neutropenia）范科尼貧血（Fanconi?Anemia，F(xiàn)A）?最常見，發(fā)病率為1-5/106?DNA損傷修復(fù)障礙?細(xì)胞存在自發(fā)染色體斷裂?對DNA交聯(lián)劑，如二環(huán)氧丁烷(DEB)、絲裂霉素(MMC)高度敏感?現(xiàn)至少13種基因(FA-A，F(xiàn)A-B，F(xiàn)A-C，F(xiàn)A-D1，F(xiàn)A-D2．FA-E，F(xiàn)A-F，F(xiàn)A-G，F(xiàn)A-l，F(xiàn)A-j，F(xiàn)A-L。

FA-M，F(xiàn)A-N)的缺失或突變能夠?qū)е翭A表型?常染色體隱性遺傳?X染色體性聯(lián)遺傳(FANCB亞型)臨床表現(xiàn)?復(fù)雜多樣?先天畸形?骨髓造血衰竭?腫瘤易感性先天畸形?生長遲緩、皮膚色素沉著(咖啡牛奶斑)?小頭畸形、小眼畸形?骨發(fā)育異常?拇指缺如、多指、第一掌骨發(fā)育不全、尺骨畸形、脊柱側(cè)凸等?馬蹄腎?生殖器畸形?十二指腸閉鎖?先天性心臟病?神經(jīng)系統(tǒng)異常約三分之一的患者無明顯軀體畸形約三分之一的患者無明顯軀體畸形骨髓造血衰竭?多數(shù)患者出生時檢查血常規(guī)正常?5～10歲(中位年齡7歲)時出現(xiàn)進(jìn)行性骨髓造血衰竭?多進(jìn)展為重度全血細(xì)胞減少易患腫瘤?易進(jìn)展為MDS/AML（中位發(fā)生AML的時間為14歲）?部分以MDS/AML起病?易患實體瘤（中位發(fā)生時間為26歲）?頭頸部鱗狀細(xì)胞癌?婦科鱗狀細(xì)胞癌?食道癌?肝臟腫瘤?腦腫瘤?皮膚腫瘤?腎臟腫瘤診斷依據(jù)?臨床特征?身體畸形?實驗室檢查?染色體斷裂試驗?彗星試驗?流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期?免疫印跡法檢測FANCD2-L?基因突變分析治療原則?羥甲烯龍2-5?mg/kg.d，?早期患者，75％患者對雄激素有反應(yīng)?起效慢(2～12個月)?治療反應(yīng)不完全。

?與強(qiáng)的松2?mg/kg.d聯(lián)合使用能夠降低肝臟毒性?EPO、G-CSF、GM—CSF、IL一3等造血細(xì)胞生長因子對部分患者可有一過性療效?造血干細(xì)胞移植是目前唯一能徹底治愈療法預(yù)后?平均生存時間為23年左右?50歲時累計發(fā)生率?骨髓造血衰竭??90％?血液系統(tǒng)惡性腫瘤??40％?非血液惡性腫瘤??35%?移植后要定期監(jiān)測?移植后8～9年為繼發(fā)腫瘤的高峰時期?移植后20年發(fā)生實體瘤的風(fēng)險為42％先天性角化不良?發(fā)病率約為1/106?端粒維持缺陷?發(fā)病相關(guān)基因有四個?X連鎖遺傳的DKCl基因(定位于Xq28)?常染色體顯性遺傳的TERC?常染色體顯性遺傳的TERT?常染色體隱性遺傳的NOPl0臨床表現(xiàn)?復(fù)雜多樣?外胚層發(fā)育不良為主征的典型的三聯(lián)征?趾指甲角化不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑?出生時正常?2-3歲時在皮膚暴露部位出現(xiàn)網(wǎng)狀異色病樣改變?5-13歲出現(xiàn)甲營養(yǎng)不良或脫落，有時伴化膿性甲溝炎?白斑可出現(xiàn)在任何黏膜部位?最常累及口腔黏膜、食管、尿道和淚管?導(dǎo)致口腔黏膜白斑、吞咽與排尿困難或淚溢臨床表現(xiàn)?骨髓造血衰竭多發(fā)生在20歲左右?40歲時94％患者出現(xiàn)骨髓造血衰竭?易出現(xiàn)肺部并發(fā)癥(肺纖維化)?肝纖維化、股骨頭缺血性壞死、智力障礙?約10％患者進(jìn)展為MDS/ALL?實體瘤主要是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（60%）、肛門及結(jié)腸癌（15%）和皮膚癌診斷依據(jù)?臨床特征?輔助檢查?通過流式細(xì)胞儀和熒光原位雜交的方法檢測外周血白細(xì)胞端粒長度?基因檢測?組織病理檢查對本病診斷無意義，但有助于除外皮膚黏膜腫瘤治療原則?早期50％～70％患者對雄激素治療有反應(yīng)?G-CSF和EPO有一過性治療反應(yīng)?造血干細(xì)胞移植是唯一能徹底治愈的療法?移植預(yù)處理方案要避免損傷肺臟的藥物預(yù)后?中位發(fā)生腫瘤的年齡為28歲?50歲時腫瘤發(fā)生率為35％?主要死亡原因?骨髓衰竭/免疫缺陷(60％～70％)?肺部并發(fā)癥(10％～15％)?惡性腫瘤(5％～10％)舒-戴二氏綜合征?核糖體合成缺陷的疾病?造血干細(xì)胞缺陷?基質(zhì)細(xì)胞缺陷?細(xì)胞凋亡增加?端粒縮短加速?突變基因?SBDS（7q11），?90％以上的患者存在本基因突變臨床表現(xiàn)?胰腺外分泌功能不全?血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減少。

?嬰兒期出現(xiàn)消化道吸收不良及脂肪瀉、營養(yǎng)不良，隨著年齡增長逐漸減輕?中性粒細(xì)胞減少?反復(fù)細(xì)菌、真菌等感染?軀體畸形?約半數(shù)患者有骨干骺端軟骨發(fā)育不良、肋骨胸骨發(fā)育異常?身材矮小、腹部膨隆，魚鱗樣皮疹、毛發(fā)稀少、肝腫大，牙齒發(fā)育不良、皮膚色素沉著等?學(xué)習(xí)困難血液系統(tǒng)異常?中性粒細(xì)胞減少，最常見（88％～100％）?其中1/3慢性、2/3間斷性?全血細(xì)胞減少，約20％(10％～65％)?高風(fēng)險進(jìn)展為MDS/AML?AML發(fā)生年齡1～43歲?骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)異常?至今未發(fā)現(xiàn)非血液系統(tǒng)腫瘤診斷依據(jù)?胰腺外分泌功能不全?血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減少?糞便中脂肪含量異常增多?MRI或CT可見胰腺被脂肪組織侵犯?中性粒細(xì)胞減少?骨髓造血衰竭等臨床表現(xiàn)?SBDS基因突變分析治療原則?胰腺功能不全?口服補(bǔ)充胰酶，低脂飲食，服用脂溶性維生素?中性粒細(xì)胞缺乏反復(fù)感染者?G-CSF可提高中性粒細(xì)胞計數(shù)?貧血或血小板減少?雄激素偶可有作用?唯一的治療方法是造血干細(xì)胞移植?注意避免心臟毒性預(yù)后?中位生存時間為35年?中位發(fā)生腫瘤的年齡為18歲（2-43歲）?50歲時腫瘤發(fā)生率為71％?所有患者應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、骨髓穿刺，評價骨髓增生情況及有無染色體異常先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血?核糖體合成障礙性疾病?原癌基因cmyc激活等?常染色體顯性遺傳臨床表現(xiàn)?血液系統(tǒng)異常?主要累及紅系細(xì)胞?出生時即有貧血35％?先天畸形較輕?顱面畸形、橈骨異常、心臟及腎臟結(jié)構(gòu)異常等?腫瘤發(fā)生率相對較低?血液腫瘤或?qū)嶓w瘤（1.9%）?骨肉瘤最為常見診斷依據(jù)治療原則?首選皮質(zhì)類固醇激素?推薦潑尼松每天2?mg/kg。

?緩慢減量至最小維持劑量?濃縮紅細(xì)胞輸注治療?應(yīng)去鐵治療?重組IL一3對部分患者可能有效?造血干細(xì)胞移植?HLA相合同胞供者移植明顯好于無關(guān)供者移植?5年生存率分別為(72.7±10.7)％和(19.1士11.9)%預(yù)后?25％患者可出現(xiàn)自發(fā)緩解?中位生存時間為39年?75?%的患者對皮質(zhì)類固醇激素治療有反應(yīng)?僅少數(shù)患者可獲持續(xù)性緩解?超過80%的激素有效患者成為皮質(zhì)類固醇激素依賴者?HLA相合同胞供者移植5年生存率可達(dá)70%以上重型先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥?少見病?常染色體顯性遺傳的ELA2(60％-80%)，GFI1(2%)?常染色體隱性遺傳的HAX1?X連鎖性聯(lián)遺傳的WAS?臨床表現(xiàn)?嬰兒期起中性粒細(xì)胞絕對值低于0.5×109/L?頻繁的嚴(yán)重感染?無特征性的先天畸形?有發(fā)生白血病的風(fēng)險?無繼發(fā)實體瘤和再障的報道診斷依據(jù)?臨床表現(xiàn)?1個月內(nèi)至少3次中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少?排除循環(huán)性的中性粒細(xì)胞減少、免疫性中性粒細(xì)胞減少和脾功能亢進(jìn)?骨髓檢查顯示早幼粒細(xì)胞發(fā)育停滯?排除早期MDS和白血病?基因檢測治療原則?一線治療為G-CSF?5-10ug/kg·d或隔天一次?90％患者有效?對G-CSF治療無效或轉(zhuǎn)變?yōu)镸DS/AML的患者?造血干細(xì)胞移植是主要治療方法?20歲后白血病累計發(fā)生率為25％以上先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥?極為少見?常染色體隱性遺傳?c-mpl基因突變?臨床表現(xiàn)?嬰兒血小板減少性紫癜?通常無先天性軀體畸形?相關(guān)檢測?骨髓巨核細(xì)胞減少或缺如?血清TPO水平升高?50％患者5歲前進(jìn)展為全血細(xì)胞減少，也有進(jìn)展為AML/MDS小結(jié)?臨床工作中需要認(rèn)真區(qū)分先天性及獲得性骨髓衰竭性疾病?典型的IBMFS?患者有特征性的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查?臨床醫(yī)師需要仔細(xì)詢問病史和進(jìn)行體格檢查?注意詢問死胎及相關(guān)家族史?條件允許時需行基因檢測病例?患兒，男，12歲?乏力、間斷鼻衄1年?病初血常規(guī)?WBC?2.39×109/L，Hgb?69g/L，Plt?10×109/L。

?經(jīng)骨髓穿刺、活檢等相關(guān)檢查診斷為再生障礙性貧血?給予環(huán)孢素、抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療，癥狀未緩解?既往史：存在隱性脊柱裂平素易患各類感染?家族史：父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)死胎史，否認(rèn)腫瘤、同類患者家族史體格檢查?查體：發(fā)育正常，貧血貌，皮膚色素沉著明顯，淺表淋巴結(jié)未觸及，可見雞胸、肋緣外翻，肝臟不大，脾臟肋緣下可及，脊柱側(cè)彎，四肢無畸形，附件附件附件。