藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司氨基的保護(hù)與脫保護(hù)氨基的保護(hù)與脫保護(hù)化學(xué)合成部執(zhí)行主任化學(xué)合成部執(zhí)行主任: :馬汝建馬汝建經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座講座( (四四) )藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,221. 常見的常見的烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 芐氧羰基芐氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙、烯丙氧羰基氧羰基(Alloc) 、、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常見的常見的?；愼；惏被Ｗo(hù)基氨基保護(hù)基 鄰苯二甲?；彵蕉柞；?Pht) 、對甲苯磺酰基、對甲苯磺?；?Tos) 、三氟乙酰基、三氟乙?；?Tfa））鄰（對）硝基苯磺?；彛▽Γ┫趸交酋；?Ns)、特戊?；⒈郊柞；?、特戊?；?、苯甲?；?. 常見的常見的烷基類烷基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、、2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基(Dmb) 對甲氧基芐基對甲氧基芐基(PMB) 、芐基、芐基(Bn)常見氨基保護(hù)基常見氨基保護(hù)基化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,33氨基保護(hù)基的選擇策略氨基保護(hù)基的選擇策略?最好的是不保護(hù)最好的是不保護(hù). . 若需要保護(hù)若需要保護(hù), ,選擇最容易上和脫的保護(hù)基選擇最容易上和脫的保護(hù)基, ,當(dāng)當(dāng)幾個保護(hù)基需要同時被除去時，用相同的保護(hù)基來保護(hù)不同的幾個保護(hù)基需要同時被除去時，用相同的保護(hù)基來保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。

要選擇性去除保護(hù)基時，就只能采用不同官能團(tuán)是非常有效要選擇性去除保護(hù)基時，就只能采用不同種類的保護(hù)基種類的保護(hù)基?要對所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條要對所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基?還要從電子和立體的因素去考慮對保護(hù)的生成和去除速率的選還要從電子和立體的因素去考慮對保護(hù)的生成和去除速率的選擇性擇性?如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）要么重新設(shè)計路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計出新的不需要保護(hù)基的合成路線或者設(shè)計出新的不需要保護(hù)基的合成路線選擇一個氨基保護(hù)基時，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反選擇一個氨基保護(hù)基時，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計的反應(yīng)過程中會涉及的底物中的官能團(tuán)。

應(yīng)條件及所設(shè)計的反應(yīng)過程中會涉及的底物中的官能團(tuán)化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,44第一部分第一部分: 烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,551.1 芐氧羰基的引入芐氧羰基的引入用用Cbz-ClCbz-Cl與游離氨基在用與游離氨基在用NaOH NaOH 或或NaHCONaHCO3 3 控制的堿性條件下控制的堿性條件下可以很容易同可以很容易同Cbz-ClCbz-Cl反應(yīng)得到反應(yīng)得到N-N-芐氧羰基氨基化合物芐氧羰基氨基化合物氨基氨基酸酯同酸酯同Cbz-ClCbz-Cl的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HClHCl此外，此外，Cbz-ONBCbz-ONB（（4-4-O O2 2NCNC6 6H H4 4OCOOBnOCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧羰基的）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù)導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù); ;苯胺由于親核性苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng)不足，與該試劑不反應(yīng)化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,661.1.1 芐氧羰基的引入示例芐氧羰基的引入示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,771.1.2 芐氧羰基的脫去芐氧羰基的脫去1). 1). 催化氫解催化氫解2). 2). 酸解裂解酸解裂解(HBr, TMSI)(HBr, TMSI)3). Na/NH3). Na/NH3 3（液）還原（液）還原實(shí)驗(yàn)室常用簡潔的方法是催化氫解實(shí)驗(yàn)室常用簡潔的方法是催化氫解( (用用H H2 2或其它供氫體或其它供氫體, ,一般常溫一般常溫常壓氫化即可常壓氫化即可); ); 當(dāng)分子中存在對催化氫解敏感當(dāng)分子中存在對催化氫解敏感( (有芐醚有芐醚, ,氯溴碘氯溴碘等等) )或鈍化催化劑的基團(tuán)或鈍化催化劑的基團(tuán)( (硫醚等硫醚等) )時，我們就需要采用化學(xué)方法時，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解如酸解裂解HBrHBr或或Na/NHNa/NH3 3（液）還原等。

液）還原等 芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,881.1.2 芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn)芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn)芐氧羰基的用強(qiáng)酸或芐氧羰基的用強(qiáng)酸或LewisLewis酸脫除時酸脫除時, ,會產(chǎn)生芐基的碳正離子會產(chǎn)生芐基的碳正離子, ,若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時, ,將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物. . 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,991.1.3 芐氧羰基的脫去示例（一）芐氧羰基的脫去示例（一）化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,10101.1.4 芐氧羰基的脫去示例（二）芐氧羰基的脫去示例（二）化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,11111.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基除除CbzCbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（保護(hù)基外，叔丁氧羰基（BocBoc）也是目前多肽合成中廣）也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)多為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)多用用BocBoc而不用而不用CbzCbz。

BocBoc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：具有以下的優(yōu)點(diǎn)：Boc-Boc-氨基酸除個別外氨基酸除個別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;Boc-;Boc-氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會帶來副反應(yīng)；對堿水解、離子再分解為異丁烯，它一般不會帶來副反應(yīng)；對堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；BocBoc對催化氫解穩(wěn)定，但比對催化氫解穩(wěn)定，但比CbzCbz對對酸要敏感得多酸要敏感得多當(dāng)當(dāng)BocBoc和和CbzCbz同時存在時，可以用催化氫解脫同時存在時，可以用催化氫解脫去去CbzCbz，，BocBoc保持不變，或用酸解脫去保持不變，或用酸解脫去BocBoc而而CbzCbz不受影響，因不受影響，因而兩者能很好地搭配使用而兩者能很好地搭配使用化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,12121.2.1 叔丁氧羰基的引入叔丁氧羰基的引入游離氨基在用游離氨基在用NaOH NaOH 或或NaHCONaHCO3 3 控制的堿性條件下用二氧六環(huán)控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與和水的混合溶劑中很容易與BocBoc2 2O O反應(yīng)得到反應(yīng)得到BocBoc保護(hù)的胺。

保護(hù)的胺這這是引入是引入BocBoc常用方法之一，常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾, ,并容易并容易除去除去有時對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和有時對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和BocBoc酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期）期刊第一期）對水較為敏感的氨基衍生物，采用對水較為敏感的氨基衍生物，采用BocBoc2 2O/TEA/MeOH or DMF O/TEA/MeOH or DMF 在在40-50℃40-50℃下進(jìn)行較好有空間位阻的氨基酸而言，用下進(jìn)行較好有空間位阻的氨基酸而言，用BocBoc2 2O/MeO/Me4 4NOH.5HNOH.5H2 2O/CHO/CH3 3CNCN是十分有利的是十分有利的 叔丁氧羰基的引入一般方法叔丁氧羰基的引入一般方法: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,13131.2.2 叔丁氧羰基的引入示例叔丁氧羰基的引入示例(一一)化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,14141.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去BocBoc比比CbzCbz對酸敏感，對酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和酸解產(chǎn)物為異丁烯和COCO2 2（見下式）。

見下式）在液相肽的合成中，在液相肽的合成中，BocBoc的脫除一般可用的脫除一般可用TFATFA或或50%TFA50%TFA（（TFA:CHTFA:CH2 2ClCl2 2 = 1:1,v/v = 1:1,v/v））在固相肽合成中，由于在固相肽合成中，由于TFATFA會帶來一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三會帶來一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上酰化成為相應(yīng)的三氟乙酰胺等），因此多采用氟乙酰胺等），因此多采用1-2M HCl/1-2M HCl/有機(jī)溶劑一般而言，有機(jī)溶劑一般而言，用用HCl/HCl/二氧六環(huán)比較多見二氧六環(huán)比較多見叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,15151.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除一般選用酸性脫除: : 用甲醇作溶劑，用甲醇作溶劑，HCl/EtOAcHCl/EtOAc的組合使的組合使TBDMSTBDMS和和TBDPSTBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在酯以及叔丁酯和非酚類酯在BocBoc脫除時不被斷裂脫除時不被斷裂當(dāng)同時脫除分子中有叔丁酯基當(dāng)同時脫除分子中有叔丁酯基( (可根據(jù)不同的酸性選擇性脫可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,HCl/MeOH,其可其可將羧酸變?yōu)榧柞ァ?/p>

將羧酸變?yōu)榧柞ピ谠贐ocBoc脫去過程中脫去過程中TBDPSTBDPS和和TBDMSTBDMS基相對是穩(wěn)基相對是穩(wěn)定的（在定的（在TBSTBS存在，用稀一些的存在，用稀一些的1010－－20 20 ％％TFATFA））在中性的無水條件下在中性的無水條件下MeMe3 3SiISiI在在CHClCHCl3 3或或CHCH3 3CNCN中除了能脫除中除了能脫除BocBoc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮通過控制條件可外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮通過控制條件可以得到一定的選擇性以得到一定的選擇性化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,1616?當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)時，需要添加硫酚酸性下反應(yīng)時，需要添加硫酚( (如苯硫酚如苯硫酚) )來清除叔丁基碳來清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇正離子，此舉可防止硫醇( (醚醚, ,酚酚)()(如蛋氨酸如蛋氨酸, ,色氨酸等色氨酸等) )和和其他富電子芳環(huán)其他富電子芳環(huán)( (吲哚吲哚, ,噻吩噻吩, ,吡唑吡唑, ,呋喃多酚羥基取代苯等呋喃多酚羥基取代苯等等等) )脫脫BocBoc時的烷基化。

也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、時的烷基化也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚?中性條件中性條件TBSOTf/2.6-lutidine TBSOTf/2.6-lutidine 的組合或的組合或ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2也也可對可對BOCBOC很好的脫除如果底物對叔丁基碳正離子特別敏很好的脫除如果底物對叔丁基碳正離子特別敏感，也可以感，也可以ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2體系中加碳正離子清除劑體系中加碳正離子清除劑?伯胺衍生物存在下，伯胺衍生物存在下， ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2可以選擇性的脫除仲胺可以選擇性的脫除仲胺上的上的BocBoc？？1.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,17171.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例叔丁氧羰基的脫去示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,18181.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例叔丁氧羰基的脫去示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,19191.2.5 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,20201.3.笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc)FmocFmoc保護(hù)基的一個主要的優(yōu)點(diǎn)是它對酸極其穩(wěn)定，在它的保護(hù)基的一個主要的優(yōu)點(diǎn)是它對酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，存在下，BocBoc和芐基可去保護(hù)。

和芐基可去保護(hù)FmocFmoc的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易由簡單的胺不通過水解來去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋由簡單的胺不通過水解來去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出出一般而言一般而言FmocFmoc對氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用對氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H H2 2/Pd-C/Pd-C在在AcOHAcOH和和MeOHMeOH仲脫去FmocFmoc保護(hù)基可與酸脫去的保保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成 笏甲氧羰基的特點(diǎn)笏甲氧羰基的特點(diǎn): :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,21211.3.1笏甲氧羰基的引入笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在無水用笏甲醇在無水CHCH2 2ClCl2 2中與過量的中與過量的COClCOCl2 2反應(yīng)可以反應(yīng)可以得到很好產(chǎn)率的得到很好產(chǎn)率的Fmoc-ClFmoc-Cl（熔點(diǎn)（熔點(diǎn)61615-63℃5-63℃），），所所得得Fmoc-ClFmoc-Cl在二氧六環(huán)在二氧六環(huán)/Na/Na2 2COCO3 3或或NaHCONaHCO3 3溶液同氨基溶液同氨基酸反應(yīng)則可得到酸反應(yīng)則可得到FmocFmoc保護(hù)的氨基酸保護(hù)的氨基酸( (一般不能用強(qiáng)一般不能用強(qiáng)堿堿) )。

用用Fmoc-OSu(Su=Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基丁二酰亞胺基) )在乙腈在乙腈/ /水中水中導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時很少低聚肽導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時很少低聚肽生成目前我們一般更傾向于用生成目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSuFmoc-OSu上上FMoc.FMoc.笏甲氧羰基的引入一般方法笏甲氧羰基的引入一般方法: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,22221.3.2 笏甲氧羰基的引入示例笏甲氧羰基的引入示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,23231.3.3 笏甲氧羰基的脫去笏甲氧羰基的脫去FmocFmoc同前面提到的同前面提到的CbzCbz和和BocBoc不同，它對酸穩(wěn)定，較易通過簡單的不同，它對酸穩(wěn)定，較易通過簡單的胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出Fmoc-Fmoc-ValOHValOH在在DMFDMF中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，20%20%的哌的哌啶較快。

啶較快FmocFmoc保護(hù)基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)保護(hù)基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4M /4M NaOH(30:9:1)NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBUDBU等胺類的等胺類的50%CH50%CH2 2ClCl2 2的溶液脫去的溶液脫去另外，另外，BuBu4 4N N+ +F F- -/DMF/DMF在室溫的脫在室溫的脫去效果也很好叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位去效果也很好叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差阻的胺其脫除效果最差一般我們在常規(guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)一般我們在常規(guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)常性使用該保護(hù)基的原因：１常性使用該保護(hù)基的原因：１. .對堿過于敏感；２對堿過于敏感；２. .反應(yīng)的副產(chǎn)物反應(yīng)的副產(chǎn)物化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,24241.3.4 笏甲氧羰基的脫去示例笏甲氧羰基的脫去示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,25251.4.烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的同前面提到的CbzCbz、、BocBoc和和FmocFmoc不同，它對酸、堿等都很穩(wěn)不同，它對酸、堿等都很穩(wěn)定，在它的存在下，定，在它的存在下，CbzCbz、、BocBoc和和FmocFmoc等可選擇性去保護(hù)，等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在而它的脫去則通常在Pd(0)Pd(0)的存在下進(jìn)行的存在下進(jìn)行Alloc-ClAlloc-Cl在有機(jī)溶劑在有機(jī)溶劑/Na/Na2 2COCO3 3、、NaHCONaHCO3 3溶液或吡啶中同溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到氨基化合物反應(yīng)則可得到AllocAlloc保護(hù)的氨基衍生物。

保護(hù)的氨基衍生物 烯丙氧羰基的特點(diǎn)烯丙氧羰基的特點(diǎn): :烯丙氧羰基的引入烯丙氧羰基的引入 : :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,26261.4.1 烯丙氧羰基的引入示例烯丙氧羰基的引入示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,27271.4.2 烯丙氧羰基的脫去烯丙氧羰基的脫去AllocAlloc保護(hù)基對酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用保護(hù)基對酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)Pd(0)，如，如Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4或或Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2存在的條件去保護(hù)存在的條件去保護(hù)在在 異異 戊戊 烯烯 酯酯 或或 肉肉 桂桂 酸酸 酯酯 存存 在在 下下 ，， 可可 用用 P Pd d( (O O A A c c) )2 2/ /T T P P P P T T / / C CH H3 3C CN N/ / E Et t3 3N N/ / H H2 2O O去去保保護(hù)護(hù)，，但但隨隨時時間間的的增增加加，，這這些些酯酯也也會會反反應(yīng)應(yīng)，，并并 且且 氨氨 基基 甲甲 酸酸 異異 戊戊 烯烯 酯酯 和和 烯烯 丙丙 基基 碳碳 酸酸 酯酯 同同 樣樣 被被 斷斷 裂裂 。

當(dāng)加入當(dāng)加入BocBoc2 2O O、、AcClAcCl、、TsClTsCl、或丁二酸酐時，、或丁二酸酐時，Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2/ / BuBu3 3SnHSnH可將可將AllocAlloc基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌锪硗猓D(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌锪硗?，AllocAlloc也也可在可在Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4和和HCOOH/TEAHCOOH/TEA或或AcOH/NMOAcOH/NMO催化脫去催化脫去 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,28281.4.3 烯丙氧羰基的脫去示例烯丙氧羰基的脫去示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,29291.5 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)(Teoc)同前面提到的同前面提到的CbzCbz、、Boc, Fmoc Boc, Fmoc 和和AllocAlloc不同，它不同，它對酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存對酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，在下，CbzCbz、、BocBoc，，F(xiàn)mocFmoc和和AllocAlloc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行。

則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行如如TBAFTBAF、、TEAFTEAF和和HFHF等一般情況下，一般情況下，Teoc-ClTeoc-Cl、、Teoc-OSuTeoc-OSu或或Teoc-OBtTeoc-OBt在有機(jī)溶劑，堿的存在下在有機(jī)溶劑，堿的存在下同氨基化合物反應(yīng)則可得到同氨基化合物反應(yīng)則可得到TeocTeoc保護(hù)的氨基衍生物保護(hù)的氨基衍生物 三甲基硅乙氧羰基的引入三甲基硅乙氧羰基的引入: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,30301.5.1 三甲基硅乙氧羰基的引入示例三甲基硅乙氧羰基的引入示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,31311.5.2 三甲基硅乙氧羰基的脫去三甲基硅乙氧羰基的脫去一般三甲基硅乙氧羰基一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)(Teoc)脫除主要通過脫除主要通過TBAF(TBAF(四丁基氟四丁基氟化胺化胺) )，，TEAF (TEAF (四乙基氟化胺四乙基氟化胺) )或或TMAF(TMAF(四甲基氟化胺四甲基氟化胺) )來脫除來脫除，，在脫除過程中，在脫除過程中，TBAFTBAF將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時可除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時可用用TMAFTMAF或或TEAFTEAF來代替。

來代替 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,32321.6.甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入氧羰基的引入甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，CbzCbz、、BocBoc和芐基等可選擇性去保護(hù)和芐基等可選擇性去保護(hù)同同CbzCbz、、Fmoc Fmoc 和和AllocAlloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑羰酰氯在有機(jī)溶劑/Na/Na2 2COCO3 3、、NaHCONaHCO3 3或有機(jī)堿同氨基化合物或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物甲（或乙）氧羰基的引入一般方法甲（或乙）氧羰基的引入一般方法: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,33331.6.1 甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入示例氧羰基的引入示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,34341.6.2 甲甲(或乙或乙)氧羰基的脫去氧羰基的脫去因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護(hù)，如的條件去保護(hù)，如HBr/HOAcHBr/HOAc處理、處理、KOH/MeOHKOH/MeOH、、6 N HCl 6 N HCl 和和TMSITMSI等。

等 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,3535第二部分第二部分: ?；愼；惏被Ｗo(hù)基氨基保護(hù)基化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,36362.1. 鄰苯二甲?；彵蕉柞；话愕孽；被岜容^，同一般的?；被岜容^，Pht-Pht-氨基酸在接肽時不易消旋，氨基酸在接肽時不易消旋，但它對堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺但它對堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌锃h(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲酰基衍生物因此，當(dāng)選用因此，當(dāng)選用PhtPht作氨基保護(hù)基時，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）作氨基保護(hù)基時，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來用皂化去保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來用皂化去酯的步驟酯的步驟PhtPht對催化氫解、對催化氫解、HBr/HOAcHBr/HOAc處理以及處理以及Na/NHNa/NH3 3（液）（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去用肼處理脫去。

另外其特性只用于伯胺保護(hù)另外其特性只用于伯胺保護(hù)鄰苯二甲?；奶攸c(diǎn)鄰苯二甲酰基的特點(diǎn): :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,37372.1.1 鄰苯二甲?；囊豚彵蕉柞；囊胱钕葘?dǎo)入最先導(dǎo)入PhtPht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃145-150℃進(jìn)進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來又進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐/CHCl/CHCl3 3/70℃/70℃下反應(yīng)而最溫和的而最溫和的方法（見下式）是方法（見下式）是N-N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在NaNa2 2COCO3 3水水溶液中于溶液中于25℃25℃反應(yīng)反應(yīng)10-1510-15分鐘，就可以得到分鐘，就可以得到85-95%85-95%的的Pht-Pht-氨基衍生氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時選擇性地保護(hù)伯胺物，并且可在仲胺的存在時選擇性地保護(hù)伯胺鄰苯二甲?；囊豚彵蕉柞；囊? :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,38382.1.2 鄰苯二甲?；囊胧纠彵蕉柞；囊胧纠?化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,39392.1.3 鄰苯二甲?；拿撊ム彵蕉柞；拿撊ht-Pht-氨基衍生物很容易用肼處理脫去。

氨基衍生物很容易用肼處理脫去一般用水合肼的醇一般用水合肼的醇溶液回流溶液回流2 2 小時或用肼的水或醇溶液室溫放置小時或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2 1-2 天都可天都可完全脫去完全脫去PhtPht保護(hù)基在此條件下在此條件下CbzCbz、、BocBoc、甲?；?、、甲?；rtTrt、、TosTos等均可不受影響等均可不受影響在肼效果差的情況下，用在肼效果差的情況下，用NaBHNaBH4 4/ /i- -PrOH-HPrOH-H2 2O(6:1)O(6:1)和和AcOHAcOH在在80℃80℃反應(yīng)反應(yīng)5-85-8小時是很有效的小時是很有效的( (見下見下式式) )另外，濃另外，濃HClHCl回流也容易脫去回流也容易脫去PhtPht保護(hù)基鄰苯二甲?；拿撊ム彵蕉柞；拿撊? :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,40402.1.4 鄰苯二甲酰基的脫去示例鄰苯二甲?；拿撊ナ纠?化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,41412.2.對甲苯磺?；鶎妆交酋；鶎妆交酋０芬话憧捎砂泛蛯妆交酋Ｂ仍谶拎妆交酋０芬话憧捎砂泛蛯妆交酋Ｂ仍谶拎せ蛩苄詨A存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對堿性水解和催化還原穩(wěn)定。

基之一，對堿性水解和催化還原穩(wěn)定堿性較弱堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對甲苯磺酰胺比堿性更的胺如吡咯和吲哚形成的對甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，強(qiáng)的烷基胺所形成的對甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解可以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解去保護(hù)是不可能的去保護(hù)是不可能的同時同時TosTos的酰胺或氨基甲酸酯的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶更容易形成結(jié)晶Tos-Tos-氨基酸的酰氯在氨基酸的酰氯在NaOHNaOH等強(qiáng)等強(qiáng)堿作用下也很不穩(wěn)定堿作用下也很不穩(wěn)定對甲苯磺?；奶攸c(diǎn)：對甲苯磺?；奶攸c(diǎn)：化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,42422.2.1 對甲苯磺?；囊雽妆交酋；囊雽妆交酋Ｂ仍趯妆交酋Ｂ仍贜aOHNaOH、、NaHCONaHCO3 3或其他有機(jī)堿存在下同氨基或其他有機(jī)堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-Tos-衍生物衍生物化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,43432.2.2 對甲苯磺?；拿撊妆交酋；拿撊osTos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA(TFA和和HClHCl等）、皂化、等）、皂化、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NHNa/NH3 3( (液液) )和和 Li/NHLi/NH3 3( (液液) )處理脫去。

處理脫去HBr/HBr/苯酚和苯酚和Mg/MeOH Mg/MeOH 也是比也是比較好的去保護(hù)方法值得注意的是，較好的去保護(hù)方法值得注意的是，Na/NHNa/NH3 3( (液液) )的操作比較的操作比較麻煩，并且會引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞另外，有麻煩，并且會引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞另外，有時時HF/MeCNHF/MeCN回流也能脫去回流也能脫去TosTos基 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,44442.2.3 鄰鄰(對對)硝基磺?；趸酋；?Ns)的引入的引入鄰鄰( (對對) )甲苯磺?；妆交酋；?Ns)(Ns)作為氨基的保護(hù)基也很常見，其主作為氨基的保護(hù)基也很常見，其主要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和2-或或4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，，CH2Cl2，，23℃)，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（HCl 10eq，，MeOH，，60℃，，4 h）或強(qiáng)堿（）或強(qiáng)堿（NaOH 10eq，，MeOH，，60℃，，4 h）環(huán)境）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定中都相當(dāng)穩(wěn)定。

化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,45452.2.4 鄰鄰(對對)甲苯磺?；妆交酋；?Ns)的脫除的脫除NsNs的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（PhSHPhSH，，K K2 2COCO3 3，，DMFDMF，，23℃23℃）或（）或（HSCHHSCH2 2COOHCOOH，，LiOHLiOH，，DMFDMF，，23℃23℃），進(jìn)而生成胺），進(jìn)而生成胺基化合物其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)基化合物其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物（物（O O2 2NCNC6 6H H4 4SCHSCH2 2COOHCOOH）在堿性條件下可以用水洗除去在堿性條件下可以用水洗除去 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,46462.3. 三氟乙酰基三氟乙?；阴；ㄈ阴；═faTfa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去由于由于N-Tfa-N-Tfa-氨基酸在接肽時易于消旋，也是采用此保護(hù)氨基酸在接肽時易于消旋，也是采用此保護(hù)基時應(yīng)該注意的地方。

基時應(yīng)該注意的地方化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,47472.3.1 三氟乙?；囊肴阴；囊胗捎谌佐被岱磻?yīng)時易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同由于三氟醋酐同氨基酸反應(yīng)時易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同甲酰基的引入一樣，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐酰化為好甲?；囊胍粯樱诘蜏叵掠谌姿崛芤褐杏萌佐；癁楹靡话愣?，一般而言，CFCF3 3COOEt/EtCOOEt/Et3 3N/MeOHN/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下，選是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護(hù)伯胺擇性地保護(hù)伯胺在在TFAA/18-Crown-6/EtTFAA/18-Crown-6/Et3 3N N中，伯胺與中，伯胺與18-Crown-618-Crown-6形形成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔范谥侔反嬖谙?，成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔范谥侔反嬖谙?，CFCF3 3COO-COO-鄰苯二甲鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將酰亞胺也可選擇性地將TFATFA基團(tuán)引入到伯胺基團(tuán)引入到伯胺化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,48482.3.2 三氟乙酰基的脫去三氟乙?；拿撊ト阴０芬彩禽^易去保護(hù)地酰胺之一。

三氟乙酰胺也是較易去保護(hù)地酰胺之一TfaTfa基可以在水或乙醇水溶液基可以在水或乙醇水溶液中用中用0.1-0.2 N NaOH0.1-0.2 N NaOH處理或者用處理或者用1 M 1 M 哌啶溶液處理很容易地脫去哌啶溶液處理很容易地脫去在在K K2 2COCO3 3或或NaNa2 2COCO3 3/MeOH/H/MeOH/H2 2O O條件下，條件下，TfaTfa可在甲基酯存在下于室溫去保護(hù)可在甲基酯存在下于室溫去保護(hù)也可在也可在NHNH3 3/MeOH/MeOH，，HCl/MeOHHCl/MeOH或通過相轉(zhuǎn)移水解或通過相轉(zhuǎn)移水解(KOH/Et(KOH/Et3 3BnBn+ +BrBr- -/H/H2 2O/CHO/CH2 2ClCl2 2或乙醚或乙醚) )脫去化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,49492.4 其他用于氨基保護(hù)的酰胺其他用于氨基保護(hù)的酰胺特戊酰胺：無特戊酰胺：無a a- -質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負(fù)離子化質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負(fù)離子化苯甲酰胺：苯甲?；?，可用于分子設(shè)計的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化苯甲酰胺：苯甲?；捎糜诜肿釉O(shè)計的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化　　　　　脫除方法　　　　　脫除方法化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,5050第三部分第三部分:烷基類烷基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 1. 三苯甲基三苯甲基(Trt), 2. 2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基(Dmb), 3. 對甲氧基芐基對甲氧基芐基(PMB), 4. 芐基芐基(Bn)都是常見的烷基類氨基保護(hù)基都是常見的烷基類氨基保護(hù)基它們與?；惡屯檠豸驶惏被Ｗo(hù)基同等重要。

它們與?；惡屯檠豸驶惏被Ｗo(hù)基同等重要化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,51513.1. 三苯甲基三苯甲基三苯甲基（三苯甲基（TrtTrt）是）是5050年代開始用于多肽合成的，也被用年代開始用于多肽合成的，也被用于保護(hù)各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等于保護(hù)各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等N-N-Trt-α-Trt-α-氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需要較強(qiáng)的去保護(hù)條氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需要較強(qiáng)的去保護(hù)條件，件，α-α-質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他地方的酯可以選擇性的水解地方的酯可以選擇性的水解在接肽反應(yīng)中，在接肽反應(yīng)中，Trt-Trt-氨基酸（除氨基酸（除Trt-GlyTrt-Gly和和Trt-AlaTrt-Ala以外）以外）一般不能采用混合酸酐法接肽，一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-Trt-氨基酸的酯不能水解，氨基酸的酯不能水解，也就不能用疊氮法接肽，而只能采用也就不能用疊氮法接肽，而只能采用DCCDCC這類方法來接肽這類方法來接肽但但TrtTrt的立體位阻只表現(xiàn)在對的立體位阻只表現(xiàn)在對Trt-Trt-氨基酸的反應(yīng)影響上，氨基酸的反應(yīng)影響上，因此對長鏈肽的末端氨基的保護(hù)來說，因此對長鏈肽的末端氨基的保護(hù)來說，TrtTrt還是可用的，還是可用的，特別是對于帶有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氫解特別是對于帶有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氫解來實(shí)現(xiàn)來實(shí)現(xiàn)CbzCbz和和BocBoc之間的選擇性脫去，采用之間的選擇性脫去，采用TrtTrt則將較好的則將較好的選擇。

選擇化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,52523.1.1 三苯甲基的引入三苯甲基的引入因因TrtTrt立體位阻很大立體位阻很大 ，一般，一般Trt-Trt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋外），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋TrtTrt引入常用引入常用（（吡咯、吡咯、吡唑和咪唑等可用類似反應(yīng)吡唑和咪唑等可用類似反應(yīng)）：）：1.1.先制得先制得Trt-Trt-氨基酸芐酯，再控制吸氫量選擇性氫解，但有部分氨基酸芐酯，再控制吸氫量選擇性氫解，但有部分TrtTrt被氫化，需除去伴生自由氨基酸被氫化，需除去伴生自由氨基酸2.2.用過量用過量Trt-ClTrt-Cl，生成，生成Trt-Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAcHCl/HOAc處處理脫去三苯甲酯而得到理脫去三苯甲酯而得到Trt-Trt-氨基酸3.3.是用肽的酯同是用肽的酯同Trt-ClTrt-Cl反應(yīng)得到反應(yīng)得到Trt-Trt-肽酯，后者容易皂化而不存肽酯，后者容易皂化而不存在在TrtTrt的立體位阻作用的立體位阻作用。

4.4.用用Trt-Cl/MeTrt-Cl/Me3 3SiCl/EtSiCl/Et3 3N N和和Trt-Cl/TMSCl/EtTrt-Cl/TMSCl/Et3 3N N也容易得到也容易得到Trt-Trt-氨基酸化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,53533.1.2 三苯甲基的引入示例三苯甲基的引入示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,54543.1.3 三苯甲基的脫去三苯甲基的脫去TrtTrt容易用酸脫去，如用容易用酸脫去，如用HOAcHOAc或或50%50%（或（或75%75%））HOAcHOAc的水溶液的水溶液在在30℃30℃或回流數(shù)分鐘順利除去這時或回流數(shù)分鐘順利除去這時N-BocN-Boc和和O-ButO-But可以穩(wěn)定可以穩(wěn)定不動其他如不動其他如HCl/MeOHHCl/MeOH、、HCl/CHClHCl/CHCl3 3、、HBr/HOAcHBr/HOAc和和TFATFA都能很都能很方便的脫去方便的脫去TrtTrtTrtTrt對酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如對酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如TrtTrt對醋對醋酸比較敏感，在酸比較敏感，在80%80%的醋酸中，的醋酸中，TrtTrt的脫除速度大約比的脫除速度大約比BocBoc快快21,00021,000倍，因而可以在倍，因而可以在BocBoc存在下選擇性地脫去存在下選擇性地脫去Trt,Trt,如用如用0.1M HBr/HOAc0.1M HBr/HOAc為試劑，為試劑，TrtTrt脫去速度反而慢于脫去速度反而慢于BocBoc。

化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,55553.1.4 三苯甲基的脫去三苯甲基的脫去TrtTrt也能被催化氫解脫去，但脫去速度比也能被催化氫解脫去，但脫去速度比O-O-芐基和芐基和N-CbzN-Cbz要要慢得多根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，慢得多根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，TrtTrt被分解所被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見下式）形成的產(chǎn)物也不同（見下式）化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,56563.1.5 三苯甲基的脫去示例三苯甲基的脫去示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,57573.1.6 三苯甲基的脫去示例三苯甲基的脫去示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,58583.2 2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基(DMB)2,4-2,4-二甲氧基芐基（二甲氧基芐基（DMBDMB）是較穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一）是較穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一, , 對催化氫解較對催化氫解較CbzCbz、、PMBPMB和和BnBn穩(wěn)定，故用穩(wěn)定，故用H H2 2/8%Pd-C/EtOH/8%Pd-C/EtOH處處理，則可除去理，則可除去BnBn，而保留，而保留N-DMBN-DMB。

注意不要用注意不要用3,3,４４- -二甲氧二甲氧基芐基、基芐基、3,3,５－二甲氧基芐基代替５－二甲氧基芐基代替2,4-2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基同樣，用同樣，用Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4/HOAc/THF/HOAc/THF處理，則可保留處理，則可保留N-DMB, N-DMB, 而除而除去去AllocAlloc酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，但酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，但DMBDMB和和PMBPMB容易脫除容易脫除在設(shè)計合成路線時，在設(shè)計合成路線時，2,4-2,4-二甲氧基芐胺常二甲氧基芐胺常被用為氨的等價物加以使用被用為氨的等價物加以使用化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,59593.2.1 2,4-二甲氧基芐基的引入二甲氧基芐基的引入2,4-2,4-二甲氧基芐基（二甲氧基芐基（DMBDMB）一般由）一般由ArCHO/NaBHArCHO/NaBH3 3CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3還原胺化類引入或還原胺化類引入或2,4-2,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價體引入二甲氧基芐胺作為氨基的等價體引入。

化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,60603.2.2 2,4-二甲氧基芐基的脫去二甲氧基芐基的脫去DMBDMB容易用酸脫去，如用容易用酸脫去，如用TFA, TosOHTFA, TosOH或或HClHCl的有機(jī)溶液在的有機(jī)溶液在0℃0℃或室溫即可順利除去或室溫即可順利除去采用采用TFA/TFA/i-Pr-Pr3 3SiH/CHSiH/CH2 2ClCl2 2時時,N-Fmoc,N-Fmoc可以穩(wěn)定不動其他如可以穩(wěn)定不動其他如DDQ/CHDDQ/CH2 2ClCl2 2也能很方便的脫去也能很方便的脫去DMBDMB，，而叔丁酯和而叔丁酯和N-BocN-Boc可以不受影響可以不受影響 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,61613.3 對甲氧基芐基對甲氧基芐基對甲氧基芐基（對甲氧基芐基（PMBPMB）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一它對）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一它對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，在大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，在BnBn存在下，可用存在下，可用CANCAN或或DDQDDQ氧化選氧化選擇脫擇脫P(yáng)MBPMB；同樣，在；同樣，在BocBoc和叔丁酯存在下，可用和叔丁酯存在下，可用CANCAN氧化選擇氧化選擇脫脫P(yáng)MBPMB；也可用；也可用H H2 2/Pd(OH)/Pd(OH)2 2去掉去掉BnBn，而保留，而保留PMBPMB。

PMBPMB一般采用一般采用MeOCMeOC6 6H H4 4CHCH2 2BrBr或或MeOCMeOC6 6H H4 4CHCH2 2ClCl和堿（和堿（K K2 2COCO3 3、、i- -PrPr2 2NEtNEt、、NaHNaH和和DBUDBU等）在有機(jī)溶劑等）在有機(jī)溶劑( (如如DMFDMF、二氯甲烷和乙腈、二氯甲烷和乙腈等等) )中反應(yīng)來引入，或中反應(yīng)來引入，或MeOCMeOC6 6H H4 4CHO/NaBHCHO/NaBH3 3CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3還原還原胺化等化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,62623.3.1 對甲氧基芐基的引入示例對甲氧基芐基的引入示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,63633.3.2 對甲氧基芐基的脫去對甲氧基芐基的脫去對甲氧基芐基（對甲氧基芐基（PMBPMB）的脫去較多，除了常規(guī)的催化氫解外，）的脫去較多，除了常規(guī)的催化氫解外，CANCAN、、 DDQDDQ或或SmISmI2 2氧化去保護(hù)和在氧化去保護(hù)和在TFATFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。

中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,64643.3.3 對甲氧基芐基的脫去示例對甲氧基芐基的脫去示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,65653.4. 芐芐 基基芐基（芐基（BnBn）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同PMBPMB一樣，一樣，對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比PMBPMB更加穩(wěn)定，因而也更更加穩(wěn)定，因而也更難脫除酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以通過難脫除酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以通過Na/NHNa/NH3 3脫除一般和一般和PMB PMB 一樣也采用一樣也采用C C6 6H H4 4CHCH2 2BrBr或或C C6 6H H4 4CHCH2 2ClCl和和K K2 2COCO3 3、、DIPEADIPEA、、NaHNaH、、EtEt3 3N N 和和n-BuLi-BuLi在有機(jī)溶劑在有機(jī)溶劑( (如如DMFDMF、二氯甲烷、二氯甲烷和乙腈等和乙腈等) )中反應(yīng)來引入，或中反應(yīng)來引入，或C C6 6H H4 4CHO/ NaBHCHO/ NaBH4 4、、NaBHNaBH3 3CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3還原胺化。

還原胺化化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,66663.4.1 芐基的引入示例芐基的引入示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,67673.4.2 芐基的脫去芐基的脫去BnBn常用催化氫解脫去，如常用催化氫解脫去，如H H2 2,20%Pd(OH),20%Pd(OH)2 2/C/C、、H H2 2/Pd-C/Pd-C、、H2/PdClH2/PdCl2 2、、Pd/HCOOHPd/HCOOH或或Pd-C/HCOOHPd-C/HCOOH、、Pd-C/HCOONHPd-C/HCOONH4 4、、Pd-Pd-C/NHC/NH2 2NHNH2 2或或Pd-C/Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化. . 在用催化氫化在用催化氫化(H(H2 2, , Pd/C)Pd/C)脫芐時脫芐時, ,由于胺對鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通由于胺對鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底常較慢，甚至反應(yīng)不徹底. .一般加酸或一般加酸或BocBoc2 2O O促進(jìn)促進(jìn)BnBn的離去當(dāng)分子中存在氫化敏感官能團(tuán)時，我們需要用化學(xué)方法進(jìn)行當(dāng)分子中存在氫化敏感官能團(tuán)時，我們需要用化學(xué)方法進(jìn)行脫芐基。

一般常用的方法是脫芐基一般常用的方法是CHCH3 3CHClOCOClCHClOCOCl、溴腈和、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CNCCl3CH2COCl/CH3CN也可以也可以Li/MHLi/MH3 3、、Na/NHNa/NH3 3、、CANCAN酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，此時可以用的芐基一般較難用氫解脫除，此時可以用AlClAlCl3 3進(jìn)行脫除進(jìn)行脫除化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,68683.4.3 芐基的脫去示例芐基的脫去示例催化氫解選擇性：催化氫解選擇性：Cbz, -OBn>R2NBnCbz, -OBn>R2NBn PMB, Bn PMB, Bn 可以由反應(yīng)條件控制可以由反應(yīng)條件控制化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,69693.4.4 芐基的脫去示例芐基的脫去示例化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,7070The End。