丙戊酸丙戊酸(valproate)進(jìn)入臨床已有進(jìn)入臨床已有3535年之久，已年之久，已經(jīng)成為全球最常處方的抗癇藥丙戊酸是一種廣譜抗經(jīng)成為全球最常處方的抗癇藥丙戊酸是一種廣譜抗癇藥，對(duì)所有類型的癇樣發(fā)作都有效，通常被當(dāng)作大癇藥，對(duì)所有類型的癇樣發(fā)作都有效，通常被當(dāng)作大多數(shù)特發(fā)性和癥狀性全面性發(fā)作的一線藥物多數(shù)特發(fā)性和癥狀性全面性發(fā)作的一線藥物 癲癇癲癇(epilepsy)是一種最常見的嚴(yán)重的神經(jīng)疾病，是一種最常見的嚴(yán)重的神經(jīng)疾病，成人發(fā)生率約為成人發(fā)生率約為1:100 – 1:2001:100 – 1:200，兒童發(fā)生率約為，兒童發(fā)生率約為1:501:506060歲以上老人初次癇樣發(fā)作的年發(fā)病率遠(yuǎn)高于歲以上老人初次癇樣發(fā)作的年發(fā)病率遠(yuǎn)高于一般人群一般人群(127/10(127/10萬萬) ) 癇樣發(fā)作的完全控制是保證癲癇患者良好生活質(zhì)癇樣發(fā)作的完全控制是保證癲癇患者良好生活質(zhì)量的一個(gè)獨(dú)立的、最重要的決定因素癲癇的慢性性量的一個(gè)獨(dú)立的、最重要的決定因素癲癇的慢性性質(zhì)需要長期給予抗癇藥質(zhì)需要長期給予抗癇藥(AEDs)治療，通常需要終身服治療，通常需要終身服藥。

藥概 述第一部分第一部分 作用機(jī)作用機(jī)制制丙戊酸（丙戊酸（N-二丙乙酸，或二丙乙酸，或2-丙戊酸）丙戊酸） ——一種單支鏈羧酸單支鏈羧酸 確切機(jī)制尚未明了，可以明確的是，有多個(gè)確切機(jī)制尚未明了，可以明確的是，有多個(gè)機(jī)制聯(lián)合發(fā)揮作用不應(yīng)當(dāng)作特異的機(jī)制聯(lián)合發(fā)揮作用不應(yīng)當(dāng)作特異的γ-氨基丁酸氨基丁酸能藥物，而應(yīng)該是一種具有多種復(fù)合作用的藥物能藥物，而應(yīng)該是一種具有多種復(fù)合作用的藥物 v 增加增加γ-氨基丁酸氨基丁酸 (GABA) 的合成與釋放，并通過這些的合成與釋放，并通過這些機(jī)制加強(qiáng)機(jī)制加強(qiáng)γ-氨基丁酸能在特殊腦區(qū)的傳遞氨基丁酸能在特殊腦區(qū)的傳遞v 減少興奮性氨基酸減少興奮性氨基酸β-羥基丁酸的釋放，并通過激活羥基丁酸的釋放，并通過激活N-甲基甲基-D-天冬氨天冬氨酸酸(NMDA)的谷氨酸受體而減弱神經(jīng)的谷氨酸受體而減弱神經(jīng)元的興奮性元的興奮性v 直接對(duì)興奮的細(xì)胞膜產(chǎn)生作用，如阻斷電壓依賴性直接對(duì)興奮的細(xì)胞膜產(chǎn)生作用，如阻斷電壓依賴性鈉通道鈉通道v 調(diào)節(jié)多巴胺能與調(diào)節(jié)多巴胺能與5-羥色胺能的傳遞羥色胺能的傳遞已已證明的作用機(jī)制證明的作用機(jī)制第二部分第二部分 臨床藥物動(dòng)力臨床藥物動(dòng)力學(xué)學(xué) 丙戊酸標(biāo)準(zhǔn)口服劑型生物利用度幾乎是完全的，但到達(dá)最大血漿藥物濃度的時(shí)間以及所獲得的最大濃度依賴于藥物的制劑。

? 糖漿、膠囊及裸片：2-3h? 腸溶片：3-5h? 緩釋劑：5-10h 使用腸溶片同時(shí)進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致藥物在胃內(nèi)滯留幾小時(shí)，從而延長藥物的吸收；但一旦藥物到達(dá)腸道，溶解激活機(jī)制將迅速產(chǎn)生，其吸收過程迅速而無保留服用緩釋劑與進(jìn)食同時(shí)進(jìn)行時(shí)不會(huì)出現(xiàn)吸收延遲現(xiàn)象，在胃內(nèi)緩釋劑的溶解激活就已經(jīng)開始丙戊酸丙戊酸(Valproate)的藥代動(dòng)力學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)v 丙戊酸能丙戊酸能廣泛地廣泛地(>=90%)結(jié)合于血漿蛋白，主要是白蛋結(jié)合于血漿蛋白，主要是白蛋白，結(jié)合程度隨血漿濃度的升高而降低白，結(jié)合程度隨血漿濃度的升高而降低v 總血漿藥物濃度與藥物劑量呈非線性關(guān)系，但游離血漿總血漿藥物濃度與藥物劑量呈非線性關(guān)系，但游離血漿藥物（具藥理活性）濃度與藥物劑量關(guān)系偏離線性并不藥物（具藥理活性）濃度與藥物劑量關(guān)系偏離線性并不很嚴(yán)重v 腦與總血漿和游離血漿藥物濃度之比分別為腦與總血漿和游離血漿藥物濃度之比分別為0.1和和0.5左右，腦脊液與游離血漿藥物濃度比率在左右，腦脊液與游離血漿藥物濃度比率在0.6-1.0間，間，個(gè)體差異大個(gè)體差異大v 具親水性，但能通過血腦屏障被動(dòng)擴(kuò)散和雙向濃度梯度具親水性，但能通過血腦屏障被動(dòng)擴(kuò)散和雙向濃度梯度運(yùn)輸迅速進(jìn)入運(yùn)輸迅速進(jìn)入CNS，，進(jìn)入大腦是通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)進(jìn)入大腦是通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的陰離子交換完成的。

胞的陰離子交換完成的v 兩組丙磺舒敏感的轉(zhuǎn)運(yùn)體，一組位于血腦及血腦脊液屏兩組丙磺舒敏感的轉(zhuǎn)運(yùn)體，一組位于血腦及血腦脊液屏障上，負(fù)責(zé)將丙戊酸清除到血液，另一組位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，障上，負(fù)責(zé)將丙戊酸清除到血液，另一組位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，負(fù)責(zé)攝取丙戊酸到神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)濃度高負(fù)責(zé)攝取丙戊酸到神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)濃度高于組織間液濃度于組織間液濃度丙戊酸丙戊酸(Valproate)的藥代動(dòng)力學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)v 正常情況下，丙戊酸的半衰期為正常情況下，丙戊酸的半衰期為9-18h，，但同時(shí)服用酶但同時(shí)服用酶誘導(dǎo)劑時(shí)，半衰期可縮短到誘導(dǎo)劑時(shí)，半衰期可縮短到5-12hv 新生兒，特別是過早出生的嬰兒，丙戊酸清除速度較慢，新生兒，特別是過早出生的嬰兒，丙戊酸清除速度較慢，兒童清除速度較快，成人又相對(duì)較慢兒童清除速度較快，成人又相對(duì)較慢v 老年人總血漿濃度與年輕人相似，但游離血漿藥物濃度老年人總血漿濃度與年輕人相似，但游離血漿藥物濃度增高（血漿蛋白結(jié)合下降、年齡相關(guān)的內(nèi)源性代謝下降）增高（血漿蛋白結(jié)合下降、年齡相關(guān)的內(nèi)源性代謝下降），應(yīng)考慮降低其用藥劑量應(yīng)考慮降低其用藥劑量v 孕婦總血漿濃度進(jìn)行性降低，但游離血漿濃度少有或沒孕婦總血漿濃度進(jìn)行性降低，但游離血漿濃度少有或沒有改變。

有改變丙戊酸丙戊酸(Valproate)的藥代動(dòng)力學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)v只有小部分原封不動(dòng)通過尿液排出，丙戊酸主要在只有小部分原封不動(dòng)通過尿液排出，丙戊酸主要在肝臟經(jīng)過幾種途徑進(jìn)行廣泛代謝：重要的包括微粒肝臟經(jīng)過幾種途徑進(jìn)行廣泛代謝：重要的包括微粒體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合、線粒體內(nèi)體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合、線粒體內(nèi)β-氧化作用以及細(xì)胞氧化作用以及細(xì)胞色素色素P450 (CYP)依賴性的依賴性的ω-、、（（ ω-1 ））-及及（（ ω-2 ））- 的氧化作用的氧化作用v 許多不飽和代謝產(chǎn)物和氧化代謝產(chǎn)物在腦內(nèi)濃度很許多不飽和代謝產(chǎn)物和氧化代謝產(chǎn)物在腦內(nèi)濃度很低，但仍保留抗癇活性低，但仍保留抗癇活性v 一些代謝產(chǎn)物，特別是一些代謝產(chǎn)物，特別是4-蒽和蒽和2,4-雙雙-蒽不飽和衍生蒽不飽和衍生物可能與肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制相關(guān)物可能與肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制相關(guān)第三部分第三部分 藥物相互作用藥物相互作用 兩種或兩種以上的抗癇藥合用，或者抗癇藥與其兩種或兩種以上的抗癇藥合用，或者抗癇藥與其他藥物合用，將在藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)水平上產(chǎn)生重他藥物合用，將在藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)水平上產(chǎn)生重要的臨床藥物相互作用。

要的臨床藥物相互作用35年的臨床經(jīng)驗(yàn)，使我們充年的臨床經(jīng)驗(yàn)，使我們充分了解丙戊酸參與的藥物相互作用分了解丙戊酸參與的藥物相互作用其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響 藥物相互作用注釋卡馬西平苯妥英鈉苯巴比妥撲癇酮這些藥物刺激VPA代謝，顯著增加VPA的清除，導(dǎo)致其血清濃度顯著降低相比于那些未用酶誘導(dǎo)劑的患者，VPA劑量可能需要增高2-3倍以達(dá)到其血清濃度；接受酶誘導(dǎo)劑的患者也對(duì)VPA導(dǎo)致的肝臟毒性敏感其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響 藥物相互作用注釋乙琥胺乙琥胺可能導(dǎo)致血清VPA濃度中度降低這種藥物動(dòng)力學(xué)作用的臨床意義可能很??；更重要的是，乙琥胺和VPA可能有協(xié)同的藥效學(xué)作用，可以利用此點(diǎn)來治療那些對(duì)單一藥物治療無效的難治性失神發(fā)作其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響 藥物相互作用注釋苯丙氨酯苯丙氨酯可能通過抑制VPA的β氧化，使VPA濃度大約增加30-50%為避免毒性，可能需要減少VPA的劑量其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響 藥物相互作用注釋拉莫三嗪拉莫三嗪可能導(dǎo)致血清VPA濃度的中度降低盡管這種作用意義不大，但反向相互作用（VPA抑制拉莫三嗪的代謝）有重要的臨床意義；這些藥物也有引起協(xié)同抗癲癇效果的正性藥效學(xué)作用其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響 藥物相互作用注釋托吡酯托吡酯可能會(huì)導(dǎo)致血清VPA濃度的中度降低這種相互作用可能沒有臨床意義其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響 藥物相互作用注釋抗抑郁藥有報(bào)告顯示氟西汀能使血清VPA濃度增加到具有臨床意義的程度依據(jù)雖只是個(gè)案報(bào)道，但是仍需要監(jiān)測患者VPA的可能毒性癥狀其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響 藥物相互作用注釋抗結(jié)核藥異煙肼可能會(huì)通過抑制VPA的代謝而增加其濃度；相反，利福平可以通過誘導(dǎo)VPA代謝而降低其濃度兩種相互作用可能有相應(yīng)的臨床意義，使用異煙肼時(shí)可能需要減少VPA的劑量，而使用利福平時(shí)可能需要增加VPA的劑量其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響其他藥物對(duì)丙戊酸藥物的影響 藥物相互作用注釋非甾體類抗炎藥阿司匹林（水楊酸）和萘普生能將血漿蛋白中的VPA替換出來；阿司匹林還與VPA競爭線粒體的氧化作用雖然與萘普生的相互作用可能沒有臨床意義，但對(duì)合用阿司匹林的患者應(yīng)監(jiān)測VPA可能的毒性；在使用這些藥物的患者中，總的血清VPA濃度可能會(huì)導(dǎo)致低估游離VPA（具藥理學(xué)活性）的濃度丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 不不象象其他一線抗癇藥，丙戊酸沒有酶誘導(dǎo)特性，其他一線抗癇藥，丙戊酸沒有酶誘導(dǎo)特性，因此它不影響口服甾體類避孕藥的代謝。

另一方面，因此它不影響口服甾體類避孕藥的代謝另一方面，丙戊酸有抑制藥物代謝的潛能，可以導(dǎo)致許多藥物丙戊酸有抑制藥物代謝的潛能，可以導(dǎo)致許多藥物的相互作用，包括使同時(shí)服用藥物的血漿濃度增加的相互作用，包括使同時(shí)服用藥物的血漿濃度增加丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋卡馬西平VPA通過抑制環(huán)氧化物酶導(dǎo)致血清CBZ-E濃度中度增高CBZ-E濃度增高可能偶爾導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用；VPA的衍生物－丙戊酰胺會(huì)使CBZ-E濃度增高更多，經(jīng)常引起毒性癥狀丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋乙琥胺VPA對(duì)血清乙琥胺的濃度有多種作用（增加、降低或沒有改變）這種藥物動(dòng)力學(xué)作用的臨床意義可能很?。桓匾氖?，乙琥胺和VPA可能有協(xié)同的藥效學(xué)作用，可以利用此點(diǎn)來治療那些對(duì)單一藥物治療無效的難治性失神發(fā)作丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋苯丙氨酯VPA可能通過抑制苯丙氨酯的代謝而導(dǎo)致其血清濃度中度增高這種相互作用的臨床意義有限丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋拉莫三嗪VPA通過抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛化而增加其血清濃度接受VPA治療的患者，其所需拉莫三嗪的劑量要低（也需要減慢拉莫三嗪濃度的上升速度以減小皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)）；拉莫三嗪和VPA也表現(xiàn)為一種協(xié)同抗癲癇療效的正性藥效學(xué)丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋苯巴比妥VPA通過抑制苯巴比妥的N-葡萄糖醛化和ρ-羥基化而增加其血清濃度苯巴比妥濃度的上升范圍通常在15-45%之間，為避免毒性需要降低苯巴比妥的劑量丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋撲癇酮VPA可能增加其代謝衍生物苯巴比妥的濃度；撲癇酮的濃度可能上升或保持不變?yōu)楸苊舛拘孕枰档蛽浒B酮的劑量丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋苯妥英鈉VPA能將苯妥英鈉從其血漿蛋白的結(jié)合位點(diǎn)替換出來；抑制其代謝通常這種作用導(dǎo)致總血清苯妥英鈉濃度降低，而游離的苯妥英鈉濃度和臨床療效無改變；某些患者，游離苯妥英鈉濃度會(huì)增加，引起可能的苯妥英鈉作用丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋抗抑郁藥VPA可能增加接受阿米替林治療患者的血清阿米替林和去甲替林的濃度；VPA也能提高接受去甲替林治療患者的血清去甲替林的濃度接受阿米替林和去甲替林治療的患者應(yīng)該監(jiān)測其潛在的毒性癥狀丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋抗精神病藥VPA能使血清氯接受阿米替林和去甲替林治療的患者應(yīng)該監(jiān)測其潛在的毒性癥狀丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋苯二氮卓類VPA使血清勞拉西泮的濃度增加約20%；VPA也能將安定從其血漿蛋白的結(jié)合位點(diǎn)中替換出來 這兩種相互作用可能沒有什么臨床意義；理論上，靜脈使用安定可能會(huì)被短暫增強(qiáng)丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋鈣通道拮抗劑VPA可使血清尼莫地平濃度中度升高應(yīng)該知道，VPA有增加尼莫地平（或其他二氫吡啶）作用的可能丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響丙戊酸對(duì)其他藥物的藥物動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用注釋核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑VPA通過抑制齊多夫定的葡萄糖醛化而使其血清濃度增加2-3倍接受齊多夫定和VPA治療的患者應(yīng)該監(jiān)測齊多夫定的毒性；其他核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑沒有明顯的相互作用（地丹諾辛、拉米夫定及扎西他賓）藥物相互作用的藥效學(xué)藥物相互作用的藥效學(xué) v 丙戊酸與許多抗癇藥合用可能會(huì)產(chǎn)生有利的藥效學(xué)相互丙戊酸與許多抗癇藥合用可能會(huì)產(chǎn)生有利的藥效學(xué)相互作用。

作用v 丙丙戊酸與乙琥胺戊酸與乙琥胺合用，可以控制任一單一藥物治療難以合用，可以控制任一單一藥物治療難以控制的頑固性失神發(fā)作控制的頑固性失神發(fā)作v 與上類似的相互作用也見于用卡馬西平治療的部分性癇與上類似的相互作用也見于用卡馬西平治療的部分性癇樣發(fā)作患者以及用拉莫三嗪治療的部分性癇樣發(fā)作和全樣發(fā)作患者以及用拉莫三嗪治療的部分性癇樣發(fā)作和全面性發(fā)作的患者面性發(fā)作的患者v 這些相互作用的機(jī)制較為復(fù)雜，通常需要調(diào)整劑量以達(dá)這些相互作用的機(jī)制較為復(fù)雜，通常需要調(diào)整劑量以達(dá)到理想的治療效果以及降低副作用的風(fēng)險(xiǎn)到理想的治療效果以及降低副作用的風(fēng)險(xiǎn)第四部分第四部分 劑量與用法劑量與用法 常用劑型：注射劑、口服溶液、膠囊、白片、常用劑型：注射劑、口服溶液、膠囊、白片、腸溶片（可增加胃的耐受性）、緩釋劑（可以降低腸溶片（可增加胃的耐受性）、緩釋劑（可以降低血漿藥物濃度的波動(dòng)以及延長用藥間隔時(shí)間，增加血漿藥物濃度的波動(dòng)以及延長用藥間隔時(shí)間，增加患者的依從性）患者的依從性） 這些制劑或含有單純丙戊酸、或各種丙戊酸，這些制劑或含有單純丙戊酸、或各種丙戊酸，或復(fù)合物（雙丙戊酸鈉或丙戊酸半鈉）。

使用雙丙或復(fù)合物（雙丙戊酸鈉或丙戊酸半鈉）使用雙丙戊酸鈉作用與緩釋劑相同戊酸鈉作用與緩釋劑相同劑量與用法劑量與用法 v 成人起始劑量通常為成人起始劑量通常為250 mg，，每日每日2次，然后根據(jù)臨床次，然后根據(jù)臨床療效療效2-3天后增加劑量，通常有效劑量為天后增加劑量，通常有效劑量為500-2500 ms/d，，傳統(tǒng)劑型分傳統(tǒng)劑型分2-3次服用，緩釋劑分次服用，緩釋劑分2次v 某些患者特別是那些用丙戊酸單藥治療的特發(fā)性全面性某些患者特別是那些用丙戊酸單藥治療的特發(fā)性全面性發(fā)作的癲癇，每天用藥發(fā)作的癲癇，每天用藥1次是可行的次是可行的v 一般來說，原發(fā)性全面性發(fā)作的患者所需要的劑量比那一般來說，原發(fā)性全面性發(fā)作的患者所需要的劑量比那些部分性發(fā)作的患者要低些部分性發(fā)作的患者要低劑量與用法劑量與用法 v 兒童的治療可以從兒童的治療可以從10-15 mg/kg/d開始，必要時(shí)根據(jù)臨床開始，必要時(shí)根據(jù)臨床療效每隔大約兩周以療效每隔大約兩周以10-15 mg/kg/d增加劑量通常有效增加劑量通常有效劑量為劑量為10-30 mg/kg/d（（嬰幼兒為嬰幼兒為20-40 mg /kg/d），），分分3次服用，緩釋劑分次服用，緩釋劑分2次。

假如所需劑量超過次假如所需劑量超過40 mg/kg /d，，則需要特別小心地監(jiān)測臨床化學(xué)、血液學(xué)指標(biāo)則需要特別小心地監(jiān)測臨床化學(xué)、血液學(xué)指標(biāo)v 有關(guān)血漿藥物濃度與臨床療效相關(guān)性較差建議最佳血有關(guān)血漿藥物濃度與臨床療效相關(guān)性較差建議最佳血漿濃度范圍漿濃度范圍50-100 mg/L (350-700 mmol/L)，，但許多患者但許多患者對(duì)這個(gè)范圍以外的藥物濃度有良好療效因此監(jiān)測血漿對(duì)這個(gè)范圍以外的藥物濃度有良好療效因此監(jiān)測血漿濃度意義有限，對(duì)評(píng)價(jià)懷疑有藥物毒性或接受大劑量治濃度意義有限，對(duì)評(píng)價(jià)懷疑有藥物毒性或接受大劑量治療的患者有時(shí)有用療的患者有時(shí)有用第五部分第五部分 治療癲癇的療治療癲癇的療效效 最早的臨床試驗(yàn)（最早的臨床試驗(yàn)（20世紀(jì)世紀(jì)60年代后期和年代后期和70年代年代早期）是在那些對(duì)當(dāng)時(shí)可用的其它抗癇藥無效的難早期）是在那些對(duì)當(dāng)時(shí)可用的其它抗癇藥無效的難治性癲癇患者中進(jìn)行的治性癲癇患者中進(jìn)行的這些患者中，輔助使用丙這些患者中，輔助使用丙戊酸對(duì)降低全面性發(fā)作和部分性發(fā)作有效戊酸對(duì)降低全面性發(fā)作和部分性發(fā)作有效 1977-1993年間進(jìn)行的研究中，年間進(jìn)行的研究中，70%患者接受單患者接受單一藥物治療，結(jié)果肯定了丙戊酸對(duì)多種類型癲癇的一藥物治療，結(jié)果肯定了丙戊酸對(duì)多種類型癲癇的廣譜效果。

廣譜效果部分性發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全面性部分性發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作）和原發(fā)性強(qiáng)直發(fā)作）和原發(fā)性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作陣攣發(fā)作實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：v 丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥在療效上沒有丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥在療效上沒有明顯差別，但苯妥英鈉常由于藥物副作用而停藥，苯巴明顯差別，但苯妥英鈉常由于藥物副作用而停藥，苯巴比妥由于中樞神經(jīng)副作用同樣并不是初始患者的最佳選比妥由于中樞神經(jīng)副作用同樣并不是初始患者的最佳選擇v 在難治性癲癇患者中，最佳的治療效果常見于丙戊酸與在難治性癲癇患者中，最佳的治療效果常見于丙戊酸與卡馬西平聯(lián)用或與拉莫三嗪聯(lián)用時(shí)卡馬西平聯(lián)用或與拉莫三嗪聯(lián)用時(shí)v 丙戊酸與奧卡西平相比，療效相仿，總體耐受性方面無丙戊酸與奧卡西平相比，療效相仿，總體耐受性方面無明顯差異，有意思的是奧卡西平的耐受性優(yōu)于卡馬西平明顯差異，有意思的是奧卡西平的耐受性優(yōu)于卡馬西平和苯妥英鈉和苯妥英鈉其他全面性癇樣發(fā)作類型其他全面性癇樣發(fā)作類型v 丙戊酸已被作為多數(shù)特發(fā)性和癥狀性全面性發(fā)作癲癇的丙戊酸已被作為多數(shù)特發(fā)性和癥狀性全面性發(fā)作癲癇的一線用藥一線用藥v 許多癲癇綜合征伴多種發(fā)作類型，包括強(qiáng)直許多癲癇綜合征伴多種發(fā)作類型，包括強(qiáng)直-陣攣性發(fā)陣攣性發(fā)作、肌陣攣、失神發(fā)作等，給予廣譜抗癇藥的優(yōu)點(diǎn)顯而作、肌陣攣、失神發(fā)作等，給予廣譜抗癇藥的優(yōu)點(diǎn)顯而易見。

易見v 有全面性發(fā)作史而缺乏確切診斷的患者，丙戊酸是合理有全面性發(fā)作史而缺乏確切診斷的患者，丙戊酸是合理的選擇v 丙戊酸對(duì)典型和非典型失神發(fā)作患者均有效同時(shí)，丙丙戊酸對(duì)典型和非典型失神發(fā)作患者均有效同時(shí)，丙戊酸不象乙琥胺，它對(duì)全面性強(qiáng)直戊酸不象乙琥胺，它對(duì)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的預(yù)防也陣攣發(fā)作的預(yù)防也有效，而這些患者常伴發(fā)或在后期出現(xiàn)全面性強(qiáng)直有效，而這些患者常伴發(fā)或在后期出現(xiàn)全面性強(qiáng)直-陣陣攣發(fā)作它還能預(yù)防失神癲癇持續(xù)狀態(tài)的復(fù)發(fā)它還能預(yù)防失神癲癇持續(xù)狀態(tài)的復(fù)發(fā)其他全面性癇樣發(fā)作類型其他全面性癇樣發(fā)作類型v 丙戊酸對(duì)伴發(fā)各種類型的青少年肌陣攣癲癇均有效，大丙戊酸對(duì)伴發(fā)各種類型的青少年肌陣攣癲癇均有效，大部分患者的發(fā)作能被控制，但停藥后有高度復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，部分患者的發(fā)作能被控制，但停藥后有高度復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，故需要終身治療故需要終身治療v 丙戊酸對(duì)一些癲癇綜合征包括丙戊酸對(duì)一些癲癇綜合征包括Lennox-Gastaut和和West綜綜合征有效，不過，由于肝臟毒性，嬰幼兒和兒童需要小合征有效，不過，由于肝臟毒性，嬰幼兒和兒童需要小心使用，特別是有先天性代謝缺陷的患者心使用，特別是有先天性代謝缺陷的患者。

v 雖然丙戊酸能有效降低高熱驚厥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)效益雖然丙戊酸能有效降低高熱驚厥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)效益比反對(duì)在有過高熱驚厥病史的兒童患者中持續(xù)使用丙戊比反對(duì)在有過高熱驚厥病史的兒童患者中持續(xù)使用丙戊酸作為藥物預(yù)防酸作為藥物預(yù)防癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇持續(xù)狀態(tài)v 丙戊酸靜脈使用劑型獲得批準(zhǔn)的治療指征是作為不能接丙戊酸靜脈使用劑型獲得批準(zhǔn)的治療指征是作為不能接受口服藥物治療患者的替代治療受口服藥物治療患者的替代治療v 已有醫(yī)生將靜脈劑型用于驚厥性和非驚厥性持續(xù)狀態(tài)的已有醫(yī)生將靜脈劑型用于驚厥性和非驚厥性持續(xù)狀態(tài)的可能治療方法，并獲得有利的初步結(jié)果可能治療方法，并獲得有利的初步結(jié)果v 與苯二氮卓類、苯妥英鈉相比，丙戊酸導(dǎo)致低血壓和呼與苯二氮卓類、苯妥英鈉相比，丙戊酸導(dǎo)致低血壓和呼吸抑制的危險(xiǎn)較低，因此它有潛在的安全優(yōu)勢吸抑制的危險(xiǎn)較低，因此它有潛在的安全優(yōu)勢v 丙戊酸治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的價(jià)值還需要進(jìn)一步研究以獲丙戊酸治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的價(jià)值還需要進(jìn)一步研究以獲得更詳細(xì)的資料目前建議將丙戊酸作為癲癇持續(xù)狀態(tài)得更詳細(xì)的資料目前建議將丙戊酸作為癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線治療證據(jù)尚不足的一線治療證據(jù)尚不足第六部分第六部分 副作用副作用 常提及的副作用有：胃腸副作用、中樞神經(jīng)系常提及的副作用有：胃腸副作用、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用、體重增加和多囊卵巢綜合征、高氨血癥統(tǒng)副作用、體重增加和多囊卵巢綜合征、高氨血癥和其他代謝副作用、血液學(xué)副作用、胰腺炎和肝臟和其他代謝副作用、血液學(xué)副作用、胰腺炎和肝臟毒性、皮膚及其附件、對(duì)后代的影響等。

毒性、皮膚及其附件、對(duì)后代的影響等胃腸副作用胃腸副作用v 系劑量依賴性副作用，治療初期可出現(xiàn)胃腸紊亂如惡系劑量依賴性副作用，治療初期可出現(xiàn)胃腸紊亂如惡心、嘔吐、消化不良，腹瀉、腹部痙攣性疼痛和便秘心、嘔吐、消化不良，腹瀉、腹部痙攣性疼痛和便秘則少見v 這些副作用是一過性的，一般不需要終止治療這些副作用是一過性的，一般不需要終止治療v 胃的耐受不良表現(xiàn)可以通過使用腸溶片或在進(jìn)餐時(shí)服胃的耐受不良表現(xiàn)可以通過使用腸溶片或在進(jìn)餐時(shí)服藥而減輕藥而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用v 最常見到的為體位性震顫，它與原發(fā)性震顫類似并呈最常見到的為體位性震顫，它與原發(fā)性震顫類似并呈劑量相關(guān)性劑量相關(guān)性v 對(duì)于對(duì)于“撲翼樣震顫撲翼樣震顫”，丙戊酸誘導(dǎo)的高氨血癥可能是，丙戊酸誘導(dǎo)的高氨血癥可能是其病因v 較少見的有頭痛、眼震、頭暈、復(fù)視、弱視、視力模較少見的有頭痛、眼震、頭暈、復(fù)視、弱視、視力模糊、共濟(jì)失調(diào)、帕金森病樣癥狀、行為或精神紊亂糊、共濟(jì)失調(diào)、帕金森病樣癥狀、行為或精神紊亂v 有一種極罕見的可逆的癡呆樣綜合征，常伴有有一種極罕見的可逆的癡呆樣綜合征，常伴有MRI提提示的皮層萎縮停藥或劑量減少其精神癥狀和示的皮層萎縮。

停藥或劑量減少其精神癥狀和MRI表現(xiàn)表現(xiàn)會(huì)迅速消失會(huì)迅速消失v 有關(guān)于腦病的報(bào)道，特別是與其他抗癇藥合用時(shí)，可有關(guān)于腦病的報(bào)道，特別是與其他抗癇藥合用時(shí)，可能發(fā)生精神紊亂、昏睡、甚至昏迷能發(fā)生精神紊亂、昏睡、甚至昏迷體重增加和多囊卵巢綜合征體重增加和多囊卵巢綜合征v 體重增加是長期使用丙戊酸治療時(shí)比較棘手的副作用體重增加是長期使用丙戊酸治療時(shí)比較棘手的副作用v 胰島素血癥可能與丙戊酸誘導(dǎo)的過度的體重增加有關(guān)胰島素血癥可能與丙戊酸誘導(dǎo)的過度的體重增加有關(guān)v 與單純性多囊卵巢不同，多囊卵巢綜合征包括高睪酮血與單純性多囊卵巢不同，多囊卵巢綜合征包括高睪酮血癥、持續(xù)無排卵、月經(jīng)紊亂、生育力低下、多毛癥、痤癥、持續(xù)無排卵、月經(jīng)紊亂、生育力低下、多毛癥、痤瘡、肥胖癥等瘡、肥胖癥等v 大量證據(jù)提示多囊卵巢綜合征見于大量證據(jù)提示多囊卵巢綜合征見于13-25%的癲癇婦女的癲癇婦女盡管丙戊酸在其發(fā)生中的機(jī)制仍有爭議，給癲癇婦女處盡管丙戊酸在其發(fā)生中的機(jī)制仍有爭議，給癲癇婦女處方時(shí)應(yīng)該考慮到可能的益處和風(fēng)險(xiǎn)方時(shí)應(yīng)該考慮到可能的益處和風(fēng)險(xiǎn)v 建議對(duì)體重、月經(jīng)周期及生殖內(nèi)分泌異常進(jìn)行監(jiān)測，出建議對(duì)體重、月經(jīng)周期及生殖內(nèi)分泌異常進(jìn)行監(jiān)測，出現(xiàn)內(nèi)分泌問題時(shí)需要考慮替代藥。

現(xiàn)內(nèi)分泌問題時(shí)需要考慮替代藥高氨血癥和高氨血癥和其他代謝副作用其他代謝副作用v 血氨水平增高見于血氨水平增高見于20-50%使用丙戊酸治療的患者，合使用丙戊酸治療的患者，合用酶誘導(dǎo)劑抗癇藥時(shí)更為常見用酶誘導(dǎo)劑抗癇藥時(shí)更為常見v 多數(shù)患者沒有癥狀或一過性不適，個(gè)別會(huì)出現(xiàn)腦病癥狀多數(shù)患者沒有癥狀或一過性不適，個(gè)別會(huì)出現(xiàn)腦病癥狀如譫妄、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)，這時(shí)必須停藥如譫妄、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)，這時(shí)必須停藥v 丙戊酸也會(huì)導(dǎo)致血漿肉堿水平下降，對(duì)于其誘導(dǎo)的肝臟丙戊酸也會(huì)導(dǎo)致血漿肉堿水平下降，對(duì)于其誘導(dǎo)的肝臟毒性、過量、以及其它肉堿缺乏或原發(fā)性膜肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)缺毒性、過量、以及其它肉堿缺乏或原發(fā)性膜肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷相關(guān)的急性代謝性疾病，目前建議補(bǔ)充左旋肉堿進(jìn)行陷相關(guān)的急性代謝性疾病，目前建議補(bǔ)充左旋肉堿進(jìn)行治療v 罕見的代謝副作用有脂代謝改變和骨密度降低等罕見的代謝副作用有脂代謝改變和骨密度降低等血液學(xué)副作用血液學(xué)副作用v 使用丙戊酸可能出現(xiàn)血小板減少癥、血小板功能障礙、使用丙戊酸可能出現(xiàn)血小板減少癥、血小板功能障礙、纖維蛋白原損耗、凝血異常，也可能伴出血時(shí)間改變、纖維蛋白原損耗、凝血異常，也可能伴出血時(shí)間改變、淤傷或鼻衄。

淤傷或鼻衄v 已有系列報(bào)道提示，用丙戊酸治療的患者在手術(shù)時(shí)失血已有系列報(bào)道提示，用丙戊酸治療的患者在手術(shù)時(shí)失血增加v 少數(shù)患者使用丙戊酸時(shí)會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，但很罕見少數(shù)患者使用丙戊酸時(shí)會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，但很罕見胰腺炎和肝臟毒性胰腺炎和肝臟毒性v 有人認(rèn)為，先前的精神發(fā)育遲緩和晚期的腎功能衰竭有人認(rèn)為，先前的精神發(fā)育遲緩和晚期的腎功能衰竭是丙戊酸誘導(dǎo)的胰腺炎的危險(xiǎn)因素是丙戊酸誘導(dǎo)的胰腺炎的危險(xiǎn)因素v 肝臟毒性的發(fā)生率大約為兩萬分之一肝臟毒性的發(fā)生率大約為兩萬分之一v 在以下幾種情況時(shí)，肝臟毒性的危險(xiǎn)性增高：一是在以下幾種情況時(shí)，肝臟毒性的危險(xiǎn)性增高：一是2歲歲以下的兒童（特別是當(dāng)丙戊酸用于多藥治療和用于精神以下的兒童（特別是當(dāng)丙戊酸用于多藥治療和用于精神發(fā)育遲緩的兒童）；二是與某種代謝性缺陷共存（如發(fā)育遲緩的兒童）；二是與某種代謝性缺陷共存（如β-氧化作用障礙、線粒體疾病、明確禁忌丙戊酸的情況）；氧化作用障礙、線粒體疾病、明確禁忌丙戊酸的情況）；三是曾經(jīng)患有肝病或肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平增高三是曾經(jīng)患有肝病或肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平增高v 處理包括迅速停藥、并提倡靜脈使用肉堿治療處理包括迅速停藥、并提倡靜脈使用肉堿治療。

皮膚及其附件皮膚及其附件v 丙戊酸伴發(fā)的皮疹不太常見，其他免疫介導(dǎo)的反應(yīng)如系丙戊酸伴發(fā)的皮疹不太常見，其他免疫介導(dǎo)的反應(yīng)如系統(tǒng)性紅斑狼瘡更是極其罕見統(tǒng)性紅斑狼瘡更是極其罕見v 使用丙戊酸的患者可能會(huì)伴有頭發(fā)脫落或發(fā)質(zhì)改變，這使用丙戊酸的患者可能會(huì)伴有頭發(fā)脫落或發(fā)質(zhì)改變，這些副作用通常是可逆的，即使繼續(xù)治療也可能恢復(fù)些副作用通常是可逆的，即使繼續(xù)治療也可能恢復(fù)。