MEDICAL GENETICS歡歡歡歡 迎迎迎迎 了了了了 解解解解 遺遺遺遺 傳傳傳傳 的的的的 秘秘秘秘 密密密密pharmacogeneticspharmacogenetics生命科學(xué)技術(shù)系 劉涌濤醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1 1 1 1MEDICAL GENETICS1藥物代謝藥物代謝的遺傳控的遺傳控制與變異制與變異2毒物反應(yīng)毒物反應(yīng)的遺傳基的遺傳基礎(chǔ)礎(chǔ)Contents醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2 2 2 2MEDICAL GENETICSn藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)(pharmacogenetics)，又稱藥理，又稱藥理遺傳學(xué)，它研究遺傳因素對(duì)藥物代謝的影響，遺傳學(xué)，它研究遺傳因素對(duì)藥物代謝的影響，特別是由于遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)特別是由于遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)n揭示藥物異常反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)和生化本質(zhì)，揭示藥物異常反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)和生化本質(zhì)，對(duì)臨床醫(yī)師正確用藥，掌握用藥的個(gè)體化原對(duì)臨床醫(yī)師正確用藥，掌握用藥的個(gè)體化原則，從而防止各種與遺傳有關(guān)的藥物反應(yīng)具則，從而防止各種與遺傳有關(guān)的藥物反應(yīng)具有重要的意義。

有重要的意義醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)3 3 3 3MEDICAL GENETICS第一節(jié)第一節(jié) 藥物代謝的遺傳控制藥物代謝的遺傳控制n藥物的特應(yīng)性：皮疹、藥物的特應(yīng)性：皮疹、溶血、腸道反應(yīng)等溶血、腸道反應(yīng)等n特應(yīng)性是由于遺傳缺特應(yīng)性是由于遺傳缺陷而影響了藥物體內(nèi)陷而影響了藥物體內(nèi)代謝過(guò)程和藥物效應(yīng)代謝過(guò)程和藥物效應(yīng)所致吸收吸收藥物與靶細(xì)胞作用藥物與靶細(xì)胞作用排出體外排出體外藥物攝入藥物攝入分布分布轉(zhuǎn)化分解轉(zhuǎn)化分解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)4 4 4 4MEDICAL GENETICS藥物的代謝過(guò)程：藥物的代謝過(guò)程：藥物藥物 膜蛋白膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收吸收 與與血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合運(yùn)輸結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（與靶細(xì)胞（受體受體）相互結(jié)合）相互結(jié)合 一系列一系列酶酶促反應(yīng)促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒——失活）失活）排泄排泄大大部部分分醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)5 5 5 5MEDICAL GENETICS第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝的遺傳性變異藥物代謝的遺傳性變異n各種不同的藥物在人體內(nèi)的代謝是受各種不各種不同的藥物在人體內(nèi)的代謝是受各種不同的遺傳基礎(chǔ)所控制的。

同的遺傳基礎(chǔ)所控制的 (單基因遺傳的單基因遺傳的\ \多多基因遺傳基因遺傳) )醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)6 6 6 6MEDICAL GENETICS醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)7 7 7 7MEDICAL GENETICS一、過(guò)氧化氫酶缺乏癥一、過(guò)氧化氫酶缺乏癥n過(guò)氧化氫過(guò)氧化氫 可用于外科消毒創(chuàng)面，它在組織可用于外科消毒創(chuàng)面，它在組織中過(guò)氧化氫酶的作用下，迅速分解，釋放出中過(guò)氧化氫酶的作用下，迅速分解，釋放出游離氧，起抗菌除臭作用創(chuàng)面呈鮮紅色，游離氧，起抗菌除臭作用創(chuàng)面呈鮮紅色，有泡沫產(chǎn)生有泡沫產(chǎn)生醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)8 8 8 8MEDICAL GENETICSn19461946年，日本發(fā)現(xiàn)年，日本發(fā)現(xiàn)““黑血病黑血病””n患者紅細(xì)胞中缺乏過(guò)氧化氫酶，當(dāng)用過(guò)氧化患者紅細(xì)胞中缺乏過(guò)氧化氫酶，當(dāng)用過(guò)氧化氫消毒外科創(chuàng)面時(shí)，不能分解過(guò)氧化氫，使氫消毒外科創(chuàng)面時(shí)，不能分解過(guò)氧化氫，使血紅蛋白被氧化成棕黑色的高鐵血紅蛋白，血紅蛋白被氧化成棕黑色的高鐵血紅蛋白，使創(chuàng)面呈黑色，且無(wú)泡沫患者約使創(chuàng)面呈黑色，且無(wú)泡沫患者約1/21/2患有齒患有齒槽潰瘍，齒齦萎縮和牙齒脫落槽潰瘍，齒齦萎縮和牙齒脫落n本癥為常染色體不完全顯性遺傳。

我國(guó)華北本癥為常染色體不完全顯性遺傳我國(guó)華北此病發(fā)病率為此病發(fā)病率為0.65%0.65% 基因定位于基因定位于11p13.6-11p13.6-p13.5p13.5醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)9 9 9 9MEDICAL GENETICS二、異煙肼慢滅活二、異煙肼慢滅活n異煙肼異煙肼( (抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥) )、磺胺二甲嘧啶、普魯卡、磺胺二甲嘧啶、普魯卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯達(dá)嗪、氨因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯達(dá)嗪、氨苯砜等，都需在肝臟中經(jīng)苯砜等，都需在肝臟中經(jīng)N-N-N-N-乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶的的作用使其乙?；笫Щ?，然后經(jīng)腎臟隨尿排作用使其乙酰化后失活，然后經(jīng)腎臟隨尿排出體外n按照乙酰化速率的不同，可將人群分為三類：按照乙?；俾实牟煌?，可將人群分為三類：快滅活者、慢滅活者和中等滅活者快滅活者、慢滅活者和中等滅活者快滅活者、慢滅活者和中等滅活者快滅活者、慢滅活者和中等滅活者醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10101010MEDICAL GENETICSnN-N-乙?；D(zhuǎn)移酶的遺傳屬乙?；D(zhuǎn)移酶的遺傳屬不完全顯性遺傳不完全顯性遺傳不完全顯性遺傳不完全顯性遺傳n例：異煙肼乙?；?。

例：異煙肼乙?；痭異煙肼又稱雷米封，是治療結(jié)核病的最異煙肼又稱雷米封，是治療結(jié)核病的最重要的藥物之一此藥經(jīng)口服后在腸道重要的藥物之一此藥經(jīng)口服后在腸道內(nèi)迅速被吸收，在血液中的濃度很快會(huì)內(nèi)迅速被吸收，在血液中的濃度很快會(huì)提高當(dāng)經(jīng)肝臟時(shí)，則經(jīng)乙?；笮纬商岣弋?dāng)經(jīng)肝臟時(shí)，則經(jīng)乙酰化后形成乙?；悷熾露鴾缁钜阴；悷熾率б阴；悷熾露鴾缁钜阴；悷熾率ニ幮ニ幮? (減活減活) )，由腎臟隨尿排出由腎臟隨尿排出醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)11111111MEDICAL GENETICS醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)12121212MEDICAL GENETICSn異煙肼中等滅活者異煙肼中等滅活者R R，該藥半衰期，該藥半衰期2h2h服藥后無(wú)異常藥物反應(yīng)無(wú)異常藥物反應(yīng)n慢滅活者慢滅活者rrrr，在血漿中半衰期為，在血漿中半衰期為2-4.5h2-4.5h；由；由于藥物在血液中維持高濃度時(shí)間過(guò)久，常會(huì)于藥物在血液中維持高濃度時(shí)間過(guò)久，常會(huì)引起周圍神經(jīng)炎引起周圍神經(jīng)炎B B6 6））n快滅活者快滅活者RR,RR,該藥的半衰期僅為該藥的半衰期僅為45-110min45-110min；；86%86%服用異煙肼后會(huì)發(fā)生肝炎，甚至肝壞死。

服用異煙肼后會(huì)發(fā)生肝炎，甚至肝壞死對(duì)氨水楊酸）（對(duì)氨水楊酸）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)13131313MEDICAL GENETICSn異煙肼快滅活者、慢滅活者服用不同劑量的異煙肼快滅活者、慢滅活者服用不同劑量的表現(xiàn)：表現(xiàn)：n如果結(jié)核患者每天服用異煙肼治療，快滅如果結(jié)核患者每天服用異煙肼治療，快滅活者與慢滅活者療效相同；活者與慢滅活者療效相同；n如每周服藥兩次，則快滅者療效較差，服如每周服藥兩次，則快滅者療效較差，服用對(duì)氨水楊酸或鏈霉素，可提高療效；用對(duì)氨水楊酸或鏈霉素，可提高療效；n如每周服藥一次，快滅活者即使服用對(duì)氨如每周服藥一次，快滅活者即使服用對(duì)氨水楊酸或鏈霉素，療效較慢滅活者差水楊酸或鏈霉素，療效較慢滅活者差醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)14141414MEDICAL GENETICS三、琥珀酰膽堿敏感性三、琥珀酰膽堿敏感性n琥珀酰膽堿是一種肌肉松弛劑，可使一般骨骼肌松弛，琥珀酰膽堿是一種肌肉松弛劑，可使一般骨骼肌松弛，靜注靜注1mg/kg1mg/kg后可維持呼吸暫停后可維持呼吸暫停4 4- -5min5min，肌張力完全恢，肌張力完全恢復(fù)約復(fù)約6 6- -12min12minn有極少數(shù)人（有極少數(shù)人（1 1／／20002000）在用藥后呼吸停止）在用藥后呼吸停止1 1小時(shí)以上，小時(shí)以上，如不及時(shí)搶救往往導(dǎo)致死亡。

搶救時(shí)可輸血、輸入純?nèi)绮患皶r(shí)搶救往往導(dǎo)致死亡搶救時(shí)可輸血、輸入純制的假膽堿酯酶以維持呼吸（用人工呼吸機(jī)一直維持制的假膽堿酯酶以維持呼吸（用人工呼吸機(jī)一直維持至體內(nèi)藥物消除為止）至體內(nèi)藥物消除為止）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)15151515MEDICAL GENETICS偽膽堿酯酶?jìng)文憠A酯酶基因基因CHCH2 2-COOH--COOH-膽堿膽堿CHCH2 2-COOH--COOH-膽堿膽堿 琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿 (有活性）有活性）CHCH2 2-COOH-COOHCHCH2 2-COOH--COOH-膽堿膽堿琥珀酰單膽堿琥珀酰單膽堿 （無(wú)活性）（無(wú)活性）＋膽堿＋膽堿CHCH2 2-COOH-COOHCHCH2 2-COOH-COOH琥珀酸琥珀酸（（Eu、、Ea、、Es、、Ef ））呼吸暫停延長(zhǎng)呼吸暫停延長(zhǎng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)16161616MEDICAL GENETICSn敏感者偽膽堿酯酶活性活性降低（含量不降敏感者偽膽堿酯酶活性活性降低（含量不降低）不能及時(shí)水解琥珀酰膽堿，使琥珀酰膽低）不能及時(shí)水解琥珀酰膽堿，使琥珀酰膽堿作用時(shí)間延長(zhǎng)而中毒堿作用時(shí)間延長(zhǎng)而中毒n nARARARAR，控制偽膽堿酯酶的基因?yàn)椋刂苽文憠A酯酶的基因?yàn)镋 E1 1和和E E2 2，有，有5 5種種變異型，酶活性各有不同。

變異型，酶活性各有不同醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)17171717MEDICAL GENETICS四、四、G6PDG6PD缺乏癥缺乏癥n葡萄糖葡萄糖-6--6-磷酸脫氫酶缺乏癥是一種與糖代謝、磷酸脫氫酶缺乏癥是一種與糖代謝、藥物代謝異常有關(guān)的一種主要表現(xiàn)為溶血性藥物代謝異常有關(guān)的一種主要表現(xiàn)為溶血性貧血的先天性代謝病貧血的先天性代謝病n患者平時(shí)無(wú)癥狀，但在服用伯氨喹啉類藥物患者平時(shí)無(wú)癥狀，但在服用伯氨喹啉類藥物或吃蠶豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等或吃蠶豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)溶血有自限性，一般都能恢急性溶血反應(yīng)溶血有自限性，一般都能恢復(fù)，但偶爾引起致命后果復(fù)，但偶爾引起致命后果n主要分布在長(zhǎng)江流域以南各省，尤以海南、主要分布在長(zhǎng)江流域以南各省，尤以海南、廣東、廣西、云南、貴州和四川發(fā)生率高廣東、廣西、云南、貴州和四川發(fā)生率高醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)18181818MEDICAL GENETICSn在紅細(xì)胞中，葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟窃诩t細(xì)胞中，葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?6--6-磷酸磷酸(G6P)(G6P)后，主要通過(guò)無(wú)氧酵解進(jìn)行，還有后，主要通過(guò)無(wú)氧酵解進(jìn)行，還有10%10%通過(guò)戊糖旁路進(jìn)行代謝。

通過(guò)戊糖旁路進(jìn)行代謝nG6PDG6PD是戊糖旁路中一個(gè)重要的酶，催化是戊糖旁路中一個(gè)重要的酶，催化G6PG6P脫脫下兩個(gè)氫使下兩個(gè)氫使NADPNADP還原生成還原生成NADPHNADPH，后者主要用，后者主要用于使氧化型谷胱甘肽于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)(GSSG)生成還原型谷胱生成還原型谷胱甘肽甘肽(GSH)(GSH)GSHGSH有保護(hù)有保護(hù)HbHb、膜蛋白和酶中的、膜蛋白和酶中的巰基巰基(-SH)(-SH)免受氧化的作用另外，免受氧化的作用另外，GSHGSH還可還可消除機(jī)體在氧化還原中所產(chǎn)生的消除機(jī)體在氧化還原中所產(chǎn)生的H H2 2O O2 2的毒性作的毒性作用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)19191919MEDICAL GENETICSnG6PDG6PD缺乏癥患者由于缺乏癥患者由于G6PDG6PD的缺陷，使的缺陷，使NADPHNADPH的的生成減少，使生成減少，使GSSGGSSG增多，增多，GSHGSH減少nGSSGGSSG與與HbβHbβ鏈鏈N N端第端第9393位的半胱氨酸殘基上的位的半胱氨酸殘基上的巰基結(jié)合生成巰基結(jié)合生成GSS-Hb(GSS-Hb(混合二硫化合物混合二硫化合物) )。

這這樣當(dāng)患者進(jìn)食蠶豆或伯氨喹啉類藥物時(shí)，可樣當(dāng)患者進(jìn)食蠶豆或伯氨喹啉類藥物時(shí)，可使體內(nèi)聚積大量的使體內(nèi)聚積大量的H H2 2O O2 2，含巰基的膜蛋白和酶，含巰基的膜蛋白和酶受到損害，而使紅細(xì)胞破壞溶血受到損害，而使紅細(xì)胞破壞溶血n另一方面混合二硫化合物在紅細(xì)胞內(nèi)大量堆另一方面混合二硫化合物在紅細(xì)胞內(nèi)大量堆積，形成積，形成HeinzHeinz小體，有小體，有HeinzHeinz小體的紅細(xì)胞小體的紅細(xì)胞變形性降低，不易通過(guò)脾竇或肝竇而遭阻留變形性降低，不易通過(guò)脾竇或肝竇而遭阻留而破壞，引起溶血而破壞，引起溶血醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)20202020MEDICAL GENETICS（氧化型谷胱甘肽谷胱甘肽）GSSG GSH（還原型）GR紅細(xì)胞 GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2維持紅細(xì)胞維持紅細(xì)胞穩(wěn)定穩(wěn)定Hb解聚、變性 基因突變Heinz 小體 H2O2 + Hb-SH（變性珠蛋白小體變性珠蛋白小體）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)21212121MEDICAL GENETICSnG6PDG6PD基因定位于基因定位于Xq28 Xq28 ，遺傳方式屬于，遺傳方式屬于X X X X連鎖連鎖連鎖連鎖不完全顯性不完全顯性不完全顯性不完全顯性，目前已發(fā)現(xiàn)其突變類型有，目前已發(fā)現(xiàn)其突變類型有400400多多種種。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)22222222MEDICAL GENETICSn少數(shù)酶活性輕度降低、正常少數(shù)酶活性輕度降低、正常(60%-150%)(60%-150%)或升或升高高( (＞＞150%)150%)者不產(chǎn)生溶血者不產(chǎn)生溶血nG6PDG6PD缺乏癥患者不僅對(duì)伯氨喹啉過(guò)敏，其它缺乏癥患者不僅對(duì)伯氨喹啉過(guò)敏，其它許多藥物也可引起患者溶血能溶血的藥物許多藥物也可引起患者溶血能溶血的藥物及化學(xué)制劑列于下表及化學(xué)制劑列于下表醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)23232323MEDICAL GENETICS醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)24242424MEDICAL GENETICS五、惡性高熱五、惡性高熱n惡性高熱是使用全身性吸入麻醉劑或肌肉松弛劑時(shí)的惡性高熱是使用全身性吸入麻醉劑或肌肉松弛劑時(shí)的一種少見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病時(shí)體溫突然升高（可達(dá)一種少見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病時(shí)體溫突然升高（可達(dá)4242度）度）并出現(xiàn)肌強(qiáng)直、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、換氣過(guò)度、酸并出現(xiàn)肌強(qiáng)直、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、換氣過(guò)度、酸中毒、電解質(zhì)紊亂，如搶救不及時(shí)，可因心臟停搏而中毒、電解質(zhì)紊亂，如搶救不及時(shí)，可因心臟停搏而致死丹曲洛林）致死丹曲洛林）n機(jī)理：由于心肌和骨骼肌的肌漿網(wǎng)膜與鈣離子的結(jié)合機(jī)理：由于心肌和骨骼肌的肌漿網(wǎng)膜與鈣離子的結(jié)合能力降低，導(dǎo)致大量的鈣離子釋放入肌漿產(chǎn)生肌強(qiáng)直能力降低，導(dǎo)致大量的鈣離子釋放入肌漿產(chǎn)生肌強(qiáng)直和代謝亢進(jìn)，體溫升高。

本病屬于和代謝亢進(jìn)，體溫升高本病屬于常染色體不完全顯常染色體不完全顯常染色體不完全顯常染色體不完全顯性遺傳性遺傳性遺傳性遺傳具有惡性高熱遺傳素質(zhì)的個(gè)體血清中具有惡性高熱遺傳素質(zhì)的個(gè)體血清中磷酸肌磷酸肌磷酸肌磷酸肌酸肌酶（酸肌酶（酸肌酶（酸肌酶（CPKCPKCPKCPK）活性升高）活性升高）活性升高）活性升高，麻醉前檢查血清中的，麻醉前檢查血清中的CPKCPK水水平可預(yù)測(cè)其危險(xiǎn)性平可預(yù)測(cè)其危險(xiǎn)性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)25252525MEDICAL GENETICS第三節(jié)第三節(jié) 毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)n藥物與毒物有時(shí)并沒(méi)有嚴(yán)格的界線，藥物過(guò)藥物與毒物有時(shí)并沒(méi)有嚴(yán)格的界線，藥物過(guò)量可引起中毒，少量毒物有時(shí)也可以作為藥量可引起中毒，少量毒物有時(shí)也可以作為藥物使用因此研究毒物的中毒機(jī)理也可應(yīng)用物使用因此研究毒物的中毒機(jī)理也可應(yīng)用藥物遺傳學(xué)的某些原則藥物遺傳學(xué)的某些原則n不同種族間由于遺傳差異對(duì)環(huán)境因素產(chǎn)生特不同種族間由于遺傳差異對(duì)環(huán)境因素產(chǎn)生特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)，稱為生態(tài)遺傳學(xué)殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)，稱為生態(tài)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)26262626MEDICAL GENETICS醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)27272727MEDICAL GENETICS一、酒精中毒的遺傳基礎(chǔ)一、酒精中毒的遺傳基礎(chǔ)n人們對(duì)酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異。

人們對(duì)酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異n酒精敏感者，當(dāng)攝入酒精敏感者，當(dāng)攝入0.3-0.5ml/kg0.3-0.5ml/kg體重乙體重乙醇后，就可表現(xiàn)為面紅耳赤、皮膚溫度升醇后，就可表現(xiàn)為面紅耳赤、皮膚溫度升高、脈率加快等酒精中毒癥狀高、脈率加快等酒精中毒癥狀n酒精耐受者則不發(fā)生這些反應(yīng)酒精耐受者則不發(fā)生這些反應(yīng)n黃種人中黃種人中80%80%為敏感者，白種人中僅為敏感者，白種人中僅5%5%為敏為敏感者醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)28282828MEDICAL GENETICSn酒精酒精( (乙醇乙醇) )在體內(nèi)的代謝過(guò)程主要可分為兩步：在體內(nèi)的代謝過(guò)程主要可分為兩步：①①乙醇在肝中乙醇脫氫酶乙醇在肝中乙醇脫氫酶(alcohol (alcohol dehydrogenase,dehydrogenase,ADHADH) )作用下形成乙醛：作用下形成乙醛：nC2H5OH＋＋NAD+→CH3CHO＋＋NADH+H+ n②②乙醛在乙醛脫氫酶乙醛在乙醛脫氫酶(aldehyde (aldehyde dehydrogenase,dehydrogenase,ALDHALDH) )作用下進(jìn)一步形成乙酸：作用下進(jìn)一步形成乙酸：nCH3CHO＋＋NAD+＋＋H2O→CH3COOH＋＋NADH+H+n乙醇在體內(nèi)的代謝速度取決于肝中乙醇在體內(nèi)的代謝速度取決于肝中ADHADH和和ALDHALDH的活性。

的活性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)29292929MEDICAL GENETICSCHCH3 3COOHCOOH 乙酸乙酸 ALDHALDH（乙醛脫氫酶）（乙醛脫氫酶）CHCH3 3CHCH2 2OHOH 乙醇乙醇CHCH3 3CHOCHO 乙醛乙醛 ADHADH（乙醇脫氫酶）（乙醇脫氫酶）酒精中毒癥狀酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素腎上腺素、去甲腎上腺素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)30303030MEDICAL GENETICSnADHADH基因：基因：ADHADH為二聚體，由三種亞單位為二聚體，由三種亞單位αα、、ββ、、γγ組成，組成，αα、、ββ、、γγ受控于受控于ADHADH1 1、、ADHADH2 2和和ADHADH3 3αα鏈主要在嬰兒肝臟表達(dá)，鏈主要在嬰兒肝臟表達(dá)，成人主要成人主要是是ββ鏈二聚體鏈二聚體nADHADH2 2具有多態(tài)性具有多態(tài)性90%90%的黃種人的基因型為的黃種人的基因型為ADHADH2 22 2，大多數(shù)白種人為，大多數(shù)白種人為ADHADH2 21 1基因型，基因型，ADHADH2 22 2基基因型酶活性比因型酶活性比ADHADH2 21 1的基因型酶活性的基因型酶活性高高高高100100100100倍以倍以倍以倍以上上上上。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)31313131MEDICAL GENETICSADHADH基因：基因： ? ? ? ? ADHADH1 1ADH ADH ? ? ? ? ADH ADH2 2 ? ? ? ? ADH ADH3 3成人主要是成人主要是成人主要是成人主要是 ? ? ? ? 鏈的二聚體鏈的二聚體鏈的二聚體鏈的二聚體ADH2 ADH2 有多態(tài)性，有多態(tài)性，有多態(tài)性，有多態(tài)性， ：由：由：由：由 ? ? ? ?1 1 ? ? ? ?1 1 組成（白）組成（白）組成（白）組成（白） ：由：由：由：由 ? ? ? ?2 2? ? ? ?2 2 組成（黃）組成（黃）組成（黃）組成（黃）酶活性： ?2?2＞ ?1?1醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)32323232MEDICAL GENETICSnALDHALDH主要有兩種同功酶，主要有兩種同功酶，ALDHALDH1 1和和ALDHALDH2 2。

ALDH基因→ ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH2活性 ＞ ALDH1ALDH1ALDH2醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)33333333MEDICAL GENETICSCHCH3 3COOHCOOH 乙酸乙酸 ALDHALDH（乙醛脫氫酶）（乙醛脫氫酶）CHCH3 3CHCH2 2OHOH 乙醇乙醇CHCH3 3CHOCHO 乙醛乙醛 ADHADH（乙醇脫氫酶）（乙醇脫氫酶）酒精中毒癥狀酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素腎上腺素、去甲腎上腺素n n具有具有具有具有ADHADHADHADH2 2 2 22 2 2 2及及及及ALDHALDHALDHALDH1 1 1 1者對(duì)酒精最敏感（者對(duì)酒精最敏感（者對(duì)酒精最敏感（者對(duì)酒精最敏感（黃種人黃種人黃種人黃種人），），），），具有具有具有具有ADHADHADHADH2 2 2 21 1 1 1及及及及ALDHALDHALDHALDH1 1 1 1者次之，者次之，者次之，者次之，具有具有具有具有ADHADHADHADH2 2 2 22 2 2 2 及及及及ALDHALDHALDHALDH2 2 2 2者對(duì)酒精不太敏感。

者對(duì)酒精不太敏感者對(duì)酒精不太敏感者對(duì)酒精不太敏感具有具有具有具有ADHADHADHADH2 2 2 21 1 1 1及及及及ALDHALDHALDHALDH2 2 2 2者最不者最不者最不者最不敏感（敏感（敏感（敏感（白種人白種人白種人白種人 ）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)34343434MEDICAL GENETICSn以上說(shuō)明，黃種人較白種人易產(chǎn)生酒精中毒以上說(shuō)明，黃種人較白種人易產(chǎn)生酒精中毒的原因是由遺傳決定的的原因是由遺傳決定的n大多數(shù)黃種人在飲酒后產(chǎn)生乙醛速度快而氧大多數(shù)黃種人在飲酒后產(chǎn)生乙醛速度快而氧化為乙酸的速度慢，故易產(chǎn)生乙醛蓄積而中化為乙酸的速度慢，故易產(chǎn)生乙醛蓄積而中毒大多數(shù)白人則與此相反，故不易發(fā)生酒毒大多數(shù)白人則與此相反，故不易發(fā)生酒精中毒精中毒 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)35353535MEDICAL GENETICS二、吸煙與肺癌二、吸煙與肺癌n煙葉中含有致癌的環(huán)狀芳香碳?xì)浠衔餆熑~中含有致癌的環(huán)狀芳香碳?xì)浠衔? (苯并苯并蒽、蒽、3 3，，4 4苯并芘等苯并芘等) )，但致癌性較弱但致癌性較弱n這些物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后通過(guò)細(xì)胞微粒體中的這些物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后通過(guò)細(xì)胞微粒體中的芳芳烴羥化酶烴羥化酶(AHH)(AHH)的作用可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^高致癌的作用可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^高致癌活性的致癌氧化物。

活性的致癌氧化物醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)36363636MEDICAL GENETICSnAHH AHH 的活性決定于單基因，定位于的活性決定于單基因，定位于 2 p222 p22，，n為顯性遺傳為顯性遺傳nAAAA，低活性；，低活性；Aa Aa ，中等活性；，中等活性；aaaa：高活性：高活性多環(huán)苯蒽化合物多環(huán)苯蒽化合物 致癌的環(huán)氧化物致癌的環(huán)氧化物 （煙草）（煙草）肺肺 癌癌芳烴羥化酶芳烴羥化酶 AHH（（ + ）） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)37373737MEDICAL GENETICSn如果吸煙的數(shù)量相同，如果吸煙的數(shù)量相同，AHHAHH活性高的人更易發(fā)活性高的人更易發(fā)生肺癌，缺乏生肺癌，缺乏AHHAHH的抽煙者不會(huì)患小細(xì)胞肺癌的抽煙者不會(huì)患小細(xì)胞肺癌n煙葉中的苯并蒽化合物還有誘導(dǎo)煙葉中的苯并蒽化合物還有誘導(dǎo)AHHAHH活性的作活性的作用，其誘導(dǎo)作用的高低因人而異，也受遺傳用，其誘導(dǎo)作用的高低因人而異，也受遺傳因素決定有調(diào)查揭示，如果以低誘導(dǎo)組發(fā)因素決定有調(diào)查揭示，如果以低誘導(dǎo)組發(fā)生肺癌的易感性為生肺癌的易感性為1 1，中誘導(dǎo)組為，中誘導(dǎo)組為1616，而高誘，而高誘導(dǎo)組則為導(dǎo)組則為3636。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)38383838MEDICAL GENETICS小結(jié)小結(jié)n藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程包括藥物的攝入、吸藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程包括藥物的攝入、吸收、分布、藥物與靶細(xì)胞收、分布、藥物與靶細(xì)胞( (受體受體) )之間的相互之間的相互作用而產(chǎn)生藥效，以及經(jīng)轉(zhuǎn)化或分解后的排作用而產(chǎn)生藥效，以及經(jīng)轉(zhuǎn)化或分解后的排泄等如果與這些過(guò)程有關(guān)的各種酶、受體、泄等如果與這些過(guò)程有關(guān)的各種酶、受體、運(yùn)輸?shù)鞍椎扔羞z傳缺陷，就會(huì)影響藥物代謝運(yùn)輸?shù)鞍椎扔羞z傳缺陷，就會(huì)影響藥物代謝的某一環(huán)節(jié)，出現(xiàn)異常藥物反應(yīng)不同的藥的某一環(huán)節(jié)，出現(xiàn)異常藥物反應(yīng)不同的藥物在人體內(nèi)的代謝是受不同的遺傳基礎(chǔ)所控物在人體內(nèi)的代謝是受不同的遺傳基礎(chǔ)所控制的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)39393939MEDICAL GENETICSn不同個(gè)體間的基因差異使人們?cè)趯?duì)藥物的反不同個(gè)體間的基因差異使人們?cè)趯?duì)藥物的反應(yīng)上都是互不一樣的當(dāng)對(duì)病人進(jìn)行藥物治應(yīng)上都是互不一樣的當(dāng)對(duì)病人進(jìn)行藥物治療時(shí)，應(yīng)考慮到每個(gè)人都是一個(gè)各別的個(gè)體，療時(shí)，應(yīng)考慮到每個(gè)人都是一個(gè)各別的個(gè)體，而不只是考慮體重是多少或幾個(gè)小時(shí)服一次而不只是考慮體重是多少或幾個(gè)小時(shí)服一次藥醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)40404040MEDICAL GENETICS習(xí)習(xí) 題題n1.1.為什么在對(duì)結(jié)核病的治療中，如患者每天只服用異煙肼為什么在對(duì)結(jié)核病的治療中，如患者每天只服用異煙肼治療，有的會(huì)出現(xiàn)周圍性神經(jīng)炎，而有的會(huì)產(chǎn)生肝炎，甚治療，有的會(huì)出現(xiàn)周圍性神經(jīng)炎，而有的會(huì)產(chǎn)生肝炎，甚至肝壞死至肝壞死? ? n2.2.簡(jiǎn)述藥物代謝與遺傳的關(guān)系簡(jiǎn)述藥物代謝與遺傳的關(guān)系? ? 3.3.為什么為什么G6PDG6PD缺乏癥患者要禁服氧化性藥物缺乏癥患者要禁服氧化性藥物? ?這類患者應(yīng)這類患者應(yīng)禁用或慎用的藥物、化學(xué)制劑及食物主要有哪些禁用或慎用的藥物、化學(xué)制劑及食物主要有哪些? ? n4.4.為什么一般情況下黃種人較白種人易產(chǎn)生酒精中毒為什么一般情況下黃種人較白種人易產(chǎn)生酒精中毒? ?n5.5.簡(jiǎn)述吸煙、簡(jiǎn)述吸煙、AHHAHH活性與肺癌的關(guān)系活性與肺癌的關(guān)系? ?醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)41414141。