重組人紐蘭格林重組人紐蘭格林II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)張張 健健北京阜外心血管病醫(yī)院北京阜外心血管病醫(yī)院上海澤生科技開發(fā)有限公司上海澤生科技開發(fā)有限公司專家組成員專家組成員——心臟病研究領(lǐng)域心臟病研究領(lǐng)域Barry H. Greenberg 教授教授 美國心衰協(xié)會(huì)主席（2006～2008）?美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)教授重組人紐蘭格林美國臨床試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)主席重組人紐蘭格林美國臨床試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)主席Peter S. Macdonald 教授教授 澳大利亞新南威爾士大學(xué)教授悉尼St.?Vincent’s醫(yī)院心肺移植中心主任重組人紐蘭格林澳大利亞臨床重組人紐蘭格林澳大利亞臨床ⅡⅡ期試驗(yàn)的主要研究者期試驗(yàn)的主要研究者Kenneth R. Chien 教授教授 美國麻省總醫(yī)院心血管研究中心主任?參與公司參與公司R&D項(xiàng)目立項(xiàng)和決策項(xiàng)目立項(xiàng)和決策高潤霖高潤霖 教授教授 中國工程院院士北京阜外心血管病醫(yī)院、心血管研究所心臟病學(xué)首席顧問重組人紐蘭格林中國臨床試驗(yàn)的主要研究者重組人紐蘭格林中國臨床試驗(yàn)的主要研究者Charles Antzelevitch 教授教授 Masonic醫(yī)學(xué)研究中心主任?SUNY健康科學(xué)中心藥理學(xué)教授負(fù)責(zé)重組人紐蘭格林對心臟電生理作用機(jī)理研究負(fù)責(zé)重組人紐蘭格林對心臟電生理作用機(jī)理研究心衰藥物治療現(xiàn)狀心衰藥物治療現(xiàn)狀澤生新藥是要澤生新藥是要從根本上解決從根本上解決心臟本身的機(jī)心臟本身的機(jī)能問題能問題作用機(jī)制代表藥物面臨的問題改善血流動(dòng)力學(xué)洋地黃，利尿劑，血管擴(kuò)張劑， ?受體激動(dòng)劑，磷酸二酯酶抑制劑1）無法修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)2）無法逆轉(zhuǎn)心衰過程3）長期生存率沒有改變調(diào)節(jié)神經(jīng)體液平衡ACEI，ARB， ?受體阻滯劑，醛固酮拮抗劑心肌細(xì)胞再生或修復(fù)心肌造血干細(xì)胞移植？修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)？基因治療？？？？Neuregulin（（NRG，紐蘭格林），紐蘭格林）NRG對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用專利：專利： Cardiac Muscle Function and Manipulation. 上海澤生科技開發(fā)有限公司上海澤生科技開發(fā)有限公司 優(yōu)先權(quán)日優(yōu)先權(quán)日 1998年年12月月21日日 細(xì)胞骨架染色細(xì)胞骨架染色橫紋肌染色橫紋肌染色紐蘭格林紐蘭格林10-10M 紐蘭格林紐蘭格林 10-8M 無血清培養(yǎng)無血清培養(yǎng)修復(fù)新生心肌細(xì)胞紊亂的纖維結(jié)構(gòu)修復(fù)新生心肌細(xì)胞紊亂的纖維結(jié)構(gòu)紐蘭格林抵抗阿霉素紐蘭格林抵抗阿霉素 對成體心肌細(xì)胞纖維結(jié)構(gòu)的破壞作用對成體心肌細(xì)胞纖維結(jié)構(gòu)的破壞作用 D.B. Sawyer, etc al, Boston Medical Center and Swiss Federal Institute of Technology Circulation. 2002:105:1551-1554正常正常阿霉素阿霉素 阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素+紐蘭格林紐蘭格林 **100806040200排列紊亂心肌 （%）NRGNRG信號(hào)通路與心衰發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性信號(hào)通路與心衰發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性重組人紐蘭格林的二級(jí)結(jié)構(gòu)重組人紐蘭格林的二級(jí)結(jié)構(gòu)COOHCOOHCOOHCOOHCOOHEAVYQC3EFELSLKC5SHLKC1TC2FEDC6RNPKVMRSPMYLDGC4KEKFVNGQGTNYVMFSAYKAE177237Recombinant human NRG-1 (rhNRG-1)EGF-like Domain, 61 residuesBacteria productionCOOH重組人紐蘭格林的作用機(jī)理重組人紐蘭格林的作用機(jī)理?研究表明，NRG-1/ErbB信號(hào)系統(tǒng)不僅參與心肌細(xì)胞和心臟胚胎發(fā)育的分化調(diào)控，而且與成體心臟功能、心衰的發(fā)生、發(fā)展乃至預(yù)后等病理過程密切相關(guān)?rhNRG-1通過與心肌細(xì)胞表面ErbB4受體結(jié)合，介導(dǎo)ErbB2/ErbB4形成異源二聚體，激活下游MAPK、PI3K/AKT信號(hào)系統(tǒng)，一方面通過上調(diào)Cardiac-MLCK2（心肌肌球蛋白激酶）的mRNA表達(dá)，使MLC-2V（肌球蛋白輕鏈蛋白）磷酸化，加強(qiáng)心肌細(xì)胞之間的閏盤聯(lián)結(jié)，改善心肌結(jié)構(gòu)；另一方面，通過下調(diào)心肌細(xì)胞磷酸酯酶（PP1）的表達(dá)，增強(qiáng)受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，從而加速肌漿網(wǎng)對鈣離子的再攝取，改善心肌細(xì)胞的舒張性能?rhNRG-1是直接作用于心肌細(xì)胞的藥物重組人紐蘭格林的臨床研究重組人紐蘭格林的臨床研究階段目標(biāo)人群完成例數(shù)完成I期健康志愿者70例II期預(yù)試驗(yàn) 中國 慢性心衰，NYHA II或III級(jí)18例 澳大利亞 21例II期試驗(yàn)240例正在進(jìn)行中國：生存率和再入院率試驗(yàn)慢性心衰，NYHA III或IV級(jí) 280例美國：II期試驗(yàn)慢性心衰，NYHA II-IV級(jí)等待啟動(dòng)IIII期臨床試驗(yàn)基本信息期臨床試驗(yàn)基本信息l主要研究者：高潤霖院士 l申辦者：上海澤生科技開發(fā)有限公司l試驗(yàn)組織、監(jiān)查、稽查：上海澤生科技開發(fā)有限公司l數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析：泰格醫(yī)藥科技有限公司l試驗(yàn)起止時(shí)間：2006年01月至2009年06月試驗(yàn)參加單位試驗(yàn)參加單位參加單位參加單位主要研究者主要研究者/ /負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)人參加單位參加單位主要研究者主要研究者/ /負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)人阜外醫(yī)院張 健 教授第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院宋治遠(yuǎn) 教授北京安貞醫(yī)院吳學(xué)思 教授昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院張 戈 教授解放軍總醫(yī)院蓋魯粵 教授成都軍區(qū)昆明總院楊麗霞 教授北京朝陽醫(yī)院楊新春 教授中南大學(xué)湘雅二院趙水平 教授北京同仁醫(yī)院李田昌 教授華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院王 琳 教授上海瑞金醫(yī)院陸國平 教授廣東省人民醫(yī)院吳書林 教授上海仁濟(jì)醫(yī)院何 奔 教授福建省立醫(yī)院蒲曉東 教授大慶油田總醫(yī)院王麗娜 教授鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李 凌 教授遼寧省人民醫(yī)院李占全 教授浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院陳君柱 教授中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院白小娟 教授浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院邵逸夫醫(yī)院傅國勝 教授哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院李為民 教授南京鼓樓醫(yī)院徐 標(biāo) 教授吉林大學(xué)第二醫(yī)院李淑梅 教授蘭州大學(xué)第一醫(yī)院張 鉦 教授四川省人民醫(yī)院姜榮建 教授蘭州大學(xué)第二醫(yī)院胡 浩 教授第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院宋耀明 教授試驗(yàn)?zāi)康摹⒎桨冈O(shè)計(jì)原則試驗(yàn)?zāi)康?、方案設(shè)計(jì)原則l試驗(yàn)?zāi)康模禾剿鱮hNRG的有效性和安全性，為III期臨床試驗(yàn) 提供依據(jù)；l設(shè)計(jì)原則：隨機(jī)、雙盲、多中心、標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的安慰劑 平行對照設(shè)計(jì) ? 隨機(jī)：中心隨機(jī)；? 多中心：全國27家具有藥物臨床研究資質(zhì)的三甲醫(yī)院? 標(biāo)準(zhǔn)治療：接受利尿劑和ACEI或beta-blocker藥物治療? 平行對照： 紐蘭格林 + 標(biāo)準(zhǔn)治療藥物 安慰劑（紐蘭格林賦形劑）+ 標(biāo)準(zhǔn)治療藥物兩個(gè)方案比較兩個(gè)方案比較ZS-01-206方案ZS-01-207方案適應(yīng)證慢性穩(wěn)定心力衰竭，NYHA II?III級(jí)，LVEF?40％(ECHO）受試者例數(shù)64例180例參試單位阜外醫(yī)院等北京5家醫(yī)院除北京地區(qū)外的全國22家醫(yī)院劑量0，0.3、0.6、1.2?g/kg/day0，0.6、1.2?g/kg/day給藥途徑每天靜滴10小時(shí)，連續(xù)10天研究周期90天主要有效指標(biāo)心功能評(píng)價(jià)（MRI技術(shù)）6分鐘步行距離主要入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18-65歲；LVEF?40%；NYHA II或III級(jí)；慢性穩(wěn)定心衰患者，接受標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)藥物治療已達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受量1個(gè)月以上主要排除標(biāo)準(zhǔn)除206方案排除有MRI禁忌的患者外，均排除急性心?；蛉毖孕募〔』蜓\(yùn)重建后不足6個(gè)月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心臟病、嚴(yán)重器質(zhì)性肝、腎功能損傷、惡性腫瘤或具有內(nèi)分泌活性的腺體增生或腺瘤患者u 人口學(xué)指標(biāo)、心衰病史、基礎(chǔ)病因及治療藥物人口學(xué)指標(biāo)、心衰病史、基礎(chǔ)病因及治療藥物 各劑量組受試者基線期人口學(xué)特征、基礎(chǔ)病因和治療藥物等基本情況均無明顯差異。

0 0 μ μg/kgg/kg(n=11)(n=11)0.3 0.3 μ μg/kgg/kg(n=11)(n=11)0.6 0.6 μ μg/kgg/kg(n=11)(n=11)1.2 1.2 μ μg/kgg/kg(n=10)(n=10)P P值值年齡（歲）Mean?std43±10.0 47±7.5 39±14.5 48±12.4 0.2264性別男11(100.00%)9(81.82%)10(90.91%)7(70.00%)0.2022女0(0.00%)2(18.18%)1(9.09%)3(30.00%)身高（cm）Mean?std174±7.7 168±9.3 171±6.3 168±11.2 0.4345體重指數(shù)(Kg/m2)Mean?Std26.36±2.86 25.07±3.94 26.25±3.22 24.67±3.92 0.6061心衰病史（年）2±1.8 2±3.6 4±5.7 4±3.1 0.173心衰病因 擴(kuò)張性心肌病10(90.91%)10(90.91%)9(81.82%)10(100.00%)0.411基礎(chǔ)治療藥物 ACEI9（81.82%）5（45.45%）10（90.91%）7（70.00%）0.115 ARB2（18.18%）2（18.18%）1（9.09%）2（20.00%）0.948 ?-blocker10（90.91%）9（81.82%）10（90.91%）10（100.00%）0.892 利尿劑9（81.82%）11（100.00%）10（90.91%）9（90.00%）0.730 正性肌力藥物6 (54.55%)7 (63.64%)6（54.55%）5（50.00%）0.974 其他各劑量組受試者基線期特征及組間比較u 主要有效結(jié)果主要有效結(jié)果 ü LVEFLVEF明顯提高：明顯提高：0.6 μg/kg 劑量組受試者30天、90天的LVEF值明顯提高， 較基線值的提高率分別為27.11?31.12%和31.99 ?44.93%；各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的LVEFLVEF變化組內(nèi)比較變化組內(nèi)比較# # 用藥前后自身比較用藥前后自身比較LVEF變化率（% 與基線期比較）安慰劑 # # 用藥前后自身比較用藥前后自身比較 ü 心臟縮小：0.6 μg/kg 劑量組受試者30天、90天的LVESV明顯縮小，LVEDV 也呈縮小趨勢 各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的LVESVLVESV及比較及比較 LVESV變化率（% 與基線期比較）# # 用藥前后自身比較用藥前后自身比較 各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的LVEDVLVEDV及比較及比較 LVEDV變化率（% 與基線期比較）Day?30Day?90變化值Placebo?(N=9)0.3?μg/kg(N=11)0.6μg/kg?(N=11)1.2?μg/kg?(N=8)Placebo(N=10)0.3?μg/kg(N=11)0.6μg/kg?(N=10)1.2?μg/kg?(N=8)均值±SD?(ml)-12.7±16.2-10.4±33.2-21.6±42.7-22.6±37.7-18.9±36.5-26.6±39.2-58.1±56.9-18.8±42.7中位數(shù)?(ml)-14.4-5.9-12.3-19.7-13.2-16.3-50.5-15.3縮小10ml以上的受試者比例55.6% (5/9)45.5% (5/11)54.5% (6/11)62.5% (5/8)50.0% (5/10)63.6% (7/11)80.0% (8/10)50.0% ( 4/8)-10mlPlacebo 0.3 0.6 1.2 Placebo 0.3 0.6 1.2 (μg /kg/day ) 30day 90dayLVEDV變化值變化值 (% 與基線期比較與基線期比較)Placebo 0.3μg/kg/d 0.6 μg/kg/d ESV?ESV?EDV?Placebo0.3?μg/kg/d?0.6?μg/kg/d?Placebo0.3?μg/kg/d?0.6?μg/kg/d?<-10ml?(%)33.3%?(3/9)?63.6%?(7/11)70%?(7/10)44.4%?(4/9)63.6%?(7/11)60%?(6/10)<-20ml?(%)22.2%?(2/9)45.4%??(5/11)50%?(5/10)11.1%?(1/9)45.4%?(5/11)60%?(6/10)-10 ml-20 ml EDVPlacebo 0.3μg/kg/d 0.6 μg/kg/d ü 對心臟重塑的逆轉(zhuǎn)作用可以持續(xù)至90天：相對于30天時(shí)的心功能改善，0.3、0.6 μg/kg 劑量組受試者90天的LVESV、LVEDV呈明顯縮小趨勢 LVESV/LVEDV變化值變化值100-10-20-30100-10-20-30 LVESV變化率（與30天比） LVEDV變化率（與30天比）u 次要有效結(jié)果：各劑量組受試者6WM、QOL、NYHA分級(jí)等較基線值均有一定 程度的改善，但各劑量組間未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 0μg/kg/day0.3μg/kg/day0.6μg/kg/day1.2μg/kg/day基線期413±59.9(n=11)394±51.9(n=11)451±72.3(n=11)434±115.7(n=8)11day443±61.3(n=11)408±60.7(n=10)475±86.5(n=11)459±125.5(n=8)30day474±54.9(n=11)*P=0.003445±53.9(n=11)*P=0.001507±65.4(n=11)*P=0.003488±78.1(n=8)90day496±53.7(n=11)*P=0.001466±67.4(n=11)*P=0.005506±51.1(n=9)*P=0.040499±80.0(n=8)*P=0.040各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的6 6分鐘步行距離（平均值分鐘步行距離（平均值±±SDSD，米），米）* 與用藥前比較差異有顯著性0μg/kg/day0.3μg/kg/day0.6μg/kg/day1.2μg/kg/day基線期平均值1012.8±634.5（n=11）1732.0±1638.4(n=11)1402.6±1755.2(n=11)878.69±528.07 (n=7)中位數(shù)1137.8886.90571.90581.7011day平均值921.6±521.7(n=11)1789.2±1646.5(n=11)1495.1±1390.9(n=11)143.5±599.50 (n=8)中位數(shù)684.40758.70950.40935.10 變化率%15.55±72.2811.01±35.2243.31±89.3689.04±199.0730day平均值811.4±436.6(n=11)1631.2±1222.1(n=11)1021.2±1045.9(n=11)773.16±346.78 (n=7)中位數(shù)666.401326.8551.90701.40變化率%6.54±74.2925.68±72.09-4.27±41.3749.42±118.1990day平均值868.6±440.9(n=11)1663.2±1664.1(n=11)1111.9±1418.5(n=10)867.49±335.64 (n=7)中位數(shù)708.80634.90662.651032.2變化率%26.79±102.61-3.50±60.078.66±74.8345.99±97.45uNT-proBNP呈降低趨勢：盡管11天用藥組受試者的NT-proBNP水平升高，但 停藥后第30天、90天的NT-proBNP水平低于基線值 各劑量組受試者不同檢測時(shí)間點(diǎn)的NT-proBNP（fmol/ml）不良事件不良事件/ /反應(yīng)、重要不良事件發(fā)生率比較反應(yīng)、重要不良事件發(fā)生率比較0μg/kg/day0.3μg/kg/day0.6μg/kg/day1.2μg/kg/dayP值不良事件54.55%63.64%66.67%100%0.0891不良反應(yīng)45.45%36.36%58.33%100%0.0100重要不良事件0.00%36.36%25.00%60.00%0.0164ü 不良反應(yīng)的發(fā)生率：與劑量明顯相關(guān)，高劑量的發(fā)生率明顯高于安慰劑、低、中劑量組；ü 不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)：胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲降低等；ü 不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度：大多發(fā)生在給藥的第1-5天內(nèi)，其臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度并不隨給藥時(shí) 間延長而加重，經(jīng)對癥處理后大多自行緩解；高劑量組受試者發(fā)生 的AE大多需藥物干預(yù)（嗎丁啉等）；ü 嚴(yán)重不良事件，非預(yù)期的不良事件/重要不良事件：沒有發(fā)生。

u 安全性結(jié)果 u結(jié)論ü 一定劑量的紐蘭格林（0.6μg/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（LVEF），且有逆轉(zhuǎn)心臟重塑的作用趨勢；ü 高劑量紐蘭格林（ 1.2μg/kg/day）對心功能的改善作用不明顯 ；ü 不良事件的發(fā)生率與劑量相關(guān)；與藥物相關(guān)的不良事件主要為惡心、嘔吐、腹部不適等消化道反應(yīng)，無需特殊處理，大多可恢復(fù)正常；ü 心衰患者能耐受低于0.6μg/kg/day劑量的紐蘭格林 u 安全性結(jié)果安全性結(jié)果 ü 不良事件：不良事件的發(fā)生率與劑量相關(guān)，高劑量組不良事件發(fā)生率顯著高于安慰劑和0.6 μg/kg/day劑量組（p=0.0000）；ü 不良事件的表現(xiàn)： ü 不良反應(yīng)的發(fā)生率：與劑量明顯相關(guān)，高劑量組的發(fā)生率（56.7%）明顯高于安慰劑 （10.8%）和0.6μg/kg/day劑量組（34.9%）；ü 不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)：胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲降低等，大多發(fā)生在 給藥的第1-5天內(nèi)，其臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度并不隨給藥時(shí)間延長而 加重，經(jīng)對癥處理后大多自行緩解；其中惡心、嘔吐的發(fā)生率均 與劑量、性別相關(guān)，女性受試者嘔吐的發(fā)生率（20%）遠(yuǎn)高于男性 受試者（7.33%）；ü 不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度：高劑量組受試者發(fā)生的AE大多需藥物干預(yù)（嗎丁啉等使用率達(dá) 44.8%）。

u 不良反應(yīng) 0μg/kg/day0.6μg/kg/day1.2μg/kg/day不良事件40.0%47.6%76.1%不良反應(yīng)10.8%34.9%56.7%重要不良事件29.2%30.2%44.8%不良事件不良事件/ /反應(yīng)、重要不良事件發(fā)生率比較反應(yīng)、重要不良事件發(fā)生率比較0 μg/kg (N=67)0.6μg/kg (N=65)1.2μg/kg (N=63)發(fā)生例數(shù)452發(fā)生率6.157.942.99SAE診斷心衰加重110并發(fā)癥死亡110猝死122室顫100車禍意外010組間比較 P值0.4295各劑量受試者發(fā)生各劑量受試者發(fā)生S S的的SAESAE及比較及比較ü 嚴(yán)重不良事件（嚴(yán)重不良事件（SAESAE））? 發(fā)生率：共發(fā)生發(fā)生率：共發(fā)生1111起（起（3.73%3.73%），其中心衰加重死亡），其中心衰加重死亡2 2例，死于心衰并發(fā)癥例，死于心衰并發(fā)癥2 2例，例， 猝死猝死5 5例，車禍死亡例，車禍死亡1 1例；例；? 與劑量相關(guān)性：與劑量相關(guān)性：各劑量組各劑量組SAE發(fā)生率無顯著差異；高劑量組發(fā)生率無顯著差異；高劑量組SAE發(fā)生率沒發(fā)生率沒 有增加；有增加；? 非預(yù)期非預(yù)期SAESAE：：SAESAE種類與心衰臨床流行病學(xué)特點(diǎn)一致，沒有發(fā)生非預(yù)期種類與心衰臨床流行病學(xué)特點(diǎn)一致，沒有發(fā)生非預(yù)期SAESAE。

? 生命體征：血壓沒有明顯變化；生命體征：血壓沒有明顯變化；? ECG ECG：：ECGECG各參數(shù)如各參數(shù)如PRPR、、RRRR、、QRSQRS、、QT/QTcQT/QTc均無規(guī)律性變化；均無規(guī)律性變化； 用藥過程中及停藥后，用藥過程中及停藥后，ECGECG未出現(xiàn)有臨床意義的變化，原有異常指標(biāo)未出現(xiàn)有臨床意義的變化，原有異常指標(biāo)并未有進(jìn)行性加重，并未有進(jìn)行性加重，ST-TST-T無明顯變化，沒有致心律失常、室性心動(dòng)過速或室無明顯變化，沒有致心律失常、室性心動(dòng)過速或室顫；顫；? 血常規(guī)、血生化：血常規(guī)、血生化尤其是心肌酶譜、肝、腎功能以及電解血常規(guī)、血生化：血常規(guī)、血生化尤其是心肌酶譜、肝、腎功能以及電解質(zhì)均無規(guī)律性變化質(zhì)均無規(guī)律性變化ü 其他安全性指標(biāo)其他安全性指標(biāo)?中國和澳大利亞兩個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，中國和澳大利亞兩個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，0.6 0.6 μg/kgg/kg紐蘭格林對紐蘭格林對LVEFLVEF的作用是一致的的作用是一致的?中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，0.60.6μg/kgg/kg組均比組均比1.21.2μg/kgg/kg組有更好的療效和更持久的作用。

組有更好的療效和更持久的作用?中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，相同劑量條件下，澳大利亞受試者不良事件的發(fā)生率較低，中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，相同劑量條件下，澳大利亞受試者不良事件的發(fā)生率較低，表明藥物代謝在不同人種之間有差異表明藥物代謝在不同人種之間有差異?中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，高劑量組（中國中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，高劑量組（中國1.21.2μg/kgg/kg組，澳大利亞組，澳大利亞2.42.4μg/kgg/kg）的療效均）的療效均不明顯，這與藥物的副作用（刺激副交感神經(jīng)）有關(guān)不明顯，這與藥物的副作用（刺激副交感神經(jīng)）有關(guān)中國中國ⅡⅡb試驗(yàn)試驗(yàn) 澳大利亞澳大利亞ⅡⅡa預(yù)實(shí)驗(yàn)預(yù)實(shí)驗(yàn) 澳大利亞和中國臨床試驗(yàn)之間的相關(guān)性澳大利亞和中國臨床試驗(yàn)之間的相關(guān)性澳大利亞和中國臨床試驗(yàn)之間的相關(guān)性澳大利亞和中國臨床試驗(yàn)之間的相關(guān)性LVEF相對變化率（相對變化率（%與基線相比）與基線相比）LVEF相對變化率（相對變化率（%與基線相比）與基線相比）討論討論u 有效性ü 提高心功能，降低LVESV：206、207以及在澳大利亞開展的三個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果均顯示：0.6μg/kg劑量紐蘭格林能有效提高受試者的心功能，逆轉(zhuǎn)心臟的重塑過程，且能降低NT-proBNP的水平，表明紐蘭格林具有明確的藥理作用，并有可能有益于心衰患者的長期預(yù)后；ü 臨床癥狀改善：盡管0.6μg/kg劑量組受試者的心功能明顯提高，但臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)并沒有顯示出組間差異。

這與ACEI臨床試驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象一致：即心功能的提高與臨床癥狀改善之間缺乏時(shí)間上的一致性，臨床癥狀的改善往往滯后于心功能的改善；加之評(píng)價(jià)臨床癥狀的方法存在很大的系統(tǒng)誤差，會(huì)影響總體效果評(píng)價(jià)；ü NT-proBNP升高和降低：研究發(fā)現(xiàn)，紐蘭格林能直接刺激離體培養(yǎng)的心肌細(xì)胞分泌BNP，故血漿NT-proBNP短暫升高并非是心室壁張力增加所致；停藥后NT-proBNP水平降低與心功能改善和心臟重塑過程被抑制的結(jié)果相一致； ü 劑量效應(yīng)：盡管0.3μg/kg劑量組LVEF值提高不明顯，但從90天的數(shù)據(jù)可以看到抑制心臟重塑的作用趨勢； 1.2μg/kg劑量組受試者的心功能檢測值沒有明顯改善，這可能與較高劑量下副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活有關(guān)：從不良事件的發(fā)生率、表現(xiàn)以及理論研究可以推測u 安全性ü ECG：I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紐蘭格林能導(dǎo)致健康受試者ECG T波低平或倒置，但針對大多存在ECG異常的心衰患者，紐蘭格林并沒有改變ECG的特征，沒有加重或誘導(dǎo)T波改變，即沒有導(dǎo)致心律失常的征象；ü 胃腸道反應(yīng)：接受高劑量（1.2μg/kg）紐蘭格林的受試者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較高，用嗎丁啉干預(yù)有效，表明與副交感神經(jīng)張力增高有關(guān)；對于心衰患者，迷走神經(jīng)張力增高，有助于患者的長期預(yù)后；ü 心臟毒性：盡管1.2μg/kg劑量組受試者心功能沒有改善趨勢，且不良反應(yīng)明顯，但ECG、心肌酶譜、電解質(zhì)等均無明顯變化，即高劑量沒有明確的心臟毒性；ü 人種差異：澳大利亞受試者接受更高劑量（2.4μg/kg）的紐蘭格林，不良事件也主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于中國受試者的發(fā)生率，表明藥物代謝可能有人種差異。

u有效性：作為基于心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改善的抗心衰藥物，rhNRG-1能有效提高心衰患者的心功能，逆轉(zhuǎn)心臟的重塑過程，有效降低NT-proBNP的水平,并有益于心衰患者的長期預(yù)后，降低再入院率；u安全性：目前沒有征象顯示紐蘭格林能增加心衰患者的風(fēng)險(xiǎn)，包括死亡、心律失常和再入院IIII期臨床試驗(yàn)結(jié)論期臨床試驗(yàn)結(jié)論感謝各感謝各位出席位出席。