可治性罕見病—兒童原發(fā)性小腸淋巴管擴張癥一、疾病概述小腸淋巴管擴張癥(intestinal lymphangiectasia，IL)是一種極為罕見的消化道蛋白丟失性疾病由于各種因素導致小腸淋巴管阻塞擴張，使富含蛋白質、淋巴細胞、脂肪的淋巴液從腸壁黏膜層或漿膜層丟失而引起一系列癥狀的疾病，臨床上表現(xiàn)為低蛋白血癥、淋巴細胞計數減少、低脂血癥、腔膜積液等，是臨床上蛋白丟失性胃腸病最常見的原因IL于1961年由Waldmann[l]率先報道，又稱Waldmann病根據病因不同，分為原發(fā)性小腸淋巴管擴張癥(primary intestinal lymphangiectasia，PIL)和繼發(fā)性小腸淋巴管擴張癥(SIL)據報道．PIL多見于兒童及青少年，一般在3歲前被診斷[2]，該病無性別差異，且在全國和世界范圍內多為散發(fā)，全球報道不超過200例[3-5]PIL目前多認為是先天性脈管發(fā)育不全所致，是一種多態(tài)性表型基因鏈的顯性遺傳病[5]，與VEGFR -3基因突變對腸道淋巴管分子的調控有關[6]此外，PIL還會影響人體細胞免疫和體液免疫，降低包括IgA、lgG、IgM等免瘦球蛋白的血濃度，增加感染風險[7]。

二、臨床特征 臨床上，PIL病程隱匿，表現(xiàn)多樣，呈慢性持續(xù)性或間歇性發(fā)作以水腫、頑固復發(fā)性腹瀉（以乳糜瀉為主）為主要臨床表現(xiàn)，可有乳糜胸、乳糜腹水腫初期可為間斷出現(xiàn)且不對稱性，后發(fā)展為持續(xù)性、對稱性水腫，與患者淋巴回流受阻及嚴重的低蛋白血癥有關患者可因淋巴細胞及免疫球蛋白丟失，導致免疫功能低下，出現(xiàn)低白蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥以及淋巴細胞減少癥部分患兒因長期營養(yǎng)不良，影響生長發(fā)育，伴脂溶性維生素缺乏、缺鐵性貧血，低鈣性抽搐、骨密度降低甚至骨質疏松等[8,9]PIL合并感染在成人報道不多，然而在兒童合并感染的概率較高[10]此外，也有出現(xiàn)消化道出血[11]、牙齦炎[3]尋常疣[12]、黃甲綜合征[l2]（慢性淋巴回流障礙所致指、趾甲生長緩慢引起色黃而肥厚）、淋巴瘤[12]、杵狀指[13]等的報道三、診斷目前，成人PIL診斷標準為[4]：①典型的臨床表現(xiàn)；②外周血淋巴細胞絕對數減少；③血漿白蛋白IgG同時降低；④病理證實IL;⑤腸道丟失蛋白質增多證據具備前3條為疑診，具備后2條即可確診除外繼發(fā)性小腸淋巴管擴張（廣泛腹部腫瘤或后腹膜淋巴瘤，后腹膜纖維化，慢性胰腺炎，腸系膜結核或結節(jié)病，腸扭轉，克羅恩病等）后，即可診斷為PIL。

當臨床懷疑時，經內鏡檢查獲得組織學證實有小腸淋巴管擴張即可確診由于病變部位通常位于小腸段，故臨床常用的胃鏡、十二指腸鏡和結腸鏡都難以發(fā)現(xiàn)病灶和獲取病變組織標本，故該檢查條件下陰性結果也不能完全排除通常兒童首選胃鏡，有文獻報道，胃鏡的確診率為86%[14]胃鏡檢查?？梢娛改c近段病變小腸黏膜腫脹、肥厚，表面附著奶黃色或雪片狀突起（多發(fā)白色假性息肉），甚至腸狹窄同時取多點黏膜活檢，鏡下示黏膜固有層、黏膜下層及漿膜層淋巴管呈局限性或彌漫性擴張即可確診[15]若淋巴管異常擴張發(fā)生在小腸段，可選用膠囊內鏡觀察小腸黏膜變化們[16]近年來，隨著膠囊內鏡的發(fā)展，IL的診斷率有所上升，尤其是對于胃鏡、十二指腸鏡和結腸鏡范圍內未見病變或病理報告為陰性卻可疑的病例，輔助膠囊內鏡檢查對病變腸段表面的清晰圖像顯示有很好的診斷價值[1]遺憾的是，膠襄內鏡檢查無法獲得病理組織，故如有條件時，可使用雙氣囊小腸鏡取病理活檢用于確診[2]雙氣囊小腸鏡下病理活檢的診斷率可顯著高于膠囊內鏡[17]雖然國內已有報道經雙氣囊小腸鏡檢查整個小腸可找到病變部位，最終可病理檢查確診為IL[4]，由于目前不是每家有消化科的醫(yī)院都備有昂貴的小腸鏡設備，因而此疾病的診斷仍易被遺漏。

此外，因組織活檢在兒童有一定的困難，其他非侵入性的檢查方法也得到了探討，包括99mTc - DX與99mTc—HSA淋巴核素造影，24 h糞便糞彈力蛋白酶與a．-抗胰蛋白素酶含量的檢測18]、放射性鋇餐造影、超聲(USG)、CT、MRI等雖然99mTc - HSA顯像診斷蛋白丟失性腸病的敏感度和陽性預測值均明顯優(yōu)于糞便a，-抗胰蛋白酶清除率，但由于其高成本和感染性的風險，已被后者取代[4]超聲和CT掃描均可看到節(jié)段性或彌漫性腸管擴張和腸壁增厚，亦有系膜水腫、腹腔積液的表現(xiàn)，CT掃描還可有腸壁暈輪癥的表現(xiàn)增強MRI掃描可顯示淋巴管擴張表現(xiàn)的高亮信號[19]但PIL影像學檢查均無特異性，可用來排除引起SIL的疾病，不能作為診斷PIL的直接證據四、鑒別診斷 PIL主要與SIL桕鑒別前者發(fā)病年齡較小，無誘發(fā)因素，病理活檢可見淋巴管發(fā)育不良；而后者發(fā)病年齡較大，常有誘發(fā)因素，或在出現(xiàn)IL臨床表現(xiàn)前，曾有外傷、盆腔以上部位的手術、腹腔結核或腸扭轉等原發(fā)疾病，而原發(fā)疾病常常發(fā)生在前，IL臨床表現(xiàn)出現(xiàn)在后，并且SIL無淋巴管發(fā)育不良，而是繼發(fā)回流受阻所致五、治療與營養(yǎng) PIL缺乏規(guī)范的治療方案，治療的目標是改善癥狀，提高血清蛋白水平，通過膳食干預促進體重增長[20]，保證兒童生長發(fā)育。

因此，臨床首選內科治療 目前主要的治療方式為提供低長鏈脂肪酸(LCT)、富含中鏈脂肪酸(MCT)的高蛋白膳食急性期可給予靜脈營養(yǎng)、輸注白蛋白和利尿等支持治療膳食中的MCT與LCT具有不同的腸道吸收途徑，MCT可直接通過門靜脈系統(tǒng)吸收人血，由于不進入淋巴循環(huán)故能減少淋巴液的產生，從而可緩解毛細淋巴管管腔的壓力，最終防止淋巴液的外漏使腸道蛋白丟失減少當臨床癥狀比較嚴重，需要嚴格控制飲食時，使用靜脈營養(yǎng)補充也會獲得非常好的效果研究證實，長期堅持富含MCT的飲食，雖不能治愈固有的淋巴管異常，但町明顯改善PIL癥狀，降低長期病死率[21]隨訪發(fā)現(xiàn)，有63%患者對飲食治療敏感困此，臨床上應該重視PIL的早診斷早治療[14] 此外，使用生長抑素奧曲肽治療PIL也有一些報道[22.23]其機制可能是通過減少小腸黏膜分泌來減少甘油三酯的吸收，從而減少淋巴液的生存但奧曲肽存在停藥反彈的缺陷[24]至于皮質類固醇激素和抗纖維蛋白溶酶的治療功效還未有定論，均可作為飲食治療無效情況下的替代療法 外科手術治療：對于內科治療效果不理想，發(fā)生嚴重并發(fā)癥不能除外惡性變者，可考慮手術治療[5]可用手術切除節(jié)段性或局限性擴張的腸管[19]。

手術成功的關鍵在于既不能造成短腸綜合征，又要把病變腸管完全切除，大多數術后仍需堅持MCT飲食輔助[10]六、典型病例 患兒系7歲男性，反復腹瀉6年余伴下肢水腫、腹腔積液就診以往因反復腹瀉伴雙下肢水腫、血漿白蛋白低下(最低時為14.9 g/L)，被外院診斷為“遷延性腸炎伴低蛋白血癥”，接受對癥處理，經短期禁食、止瀉、靜脈補液和白蛋白補充后緩解本次因上述癥狀和體征反復頻繁發(fā)作，繼發(fā)明顯的生長落后轉入作者所在醫(yī)院進一步診治人院時體格測量示體重17 kg

為了進一步了解小腸黏膜狀況并意向獲得小腸病理檢查來確診，由于存在腸穿孔的風險而被家長拒絕，最終采納了膠囊內鏡檢查排出膠囊影像記錄顯示全小腸彌漫性病變：黏膜水腫、肥厚，絨毛呈蒼白棒狀增粗，見大小不等黃色結節(jié)（見圖3）此時，該患兒的診斷基本明確為“原發(fā)性小腸淋巴管擴張癥” 患兒入院后短期給予少量無油飲食，輸注白蛋白和靜脈營養(yǎng)支持，腹瀉和水腫狀況明顯改善待診斷明確后開始給予MCT膳食（低脂膳食+MCT組件）聯(lián)合高MCT腸內營養(yǎng)醌方經口喂養(yǎng)，不足部分以靜脈營養(yǎng)補充(注：PN配方中脂肪乳劑選擇LCT)經口攝人熱量由早期的3 347.2 kj(800 kcal/d)逐漸增加至出院時5 020. 80 kj(1 200 kcal/d)，住院期間PN每日應用，同時輔給予谷氨酰胺雙肽、生長激素和益生菌等腸康復治療措施住院40天后，因臨床癥狀和體征基本消失，體重開始增長，且PN可改為每周應用3次后予以出院出院前對家長和監(jiān)護人進行了MCT膳食制作指導，并提供PN配方囑回當地醫(yī)院門診繼續(xù)間隙應用出院后一直跟蹤隨訪至今，日常給予MCT膳食配合高MCT腸內營養(yǎng)制劑，總體生長發(fā)育情況基本趨于正常、偶爾膳食過于油膩時會出現(xiàn)腹瀉，同時也會伴有血漿蛋白下降的情況。