奧扎格雷品種調(diào)研報(bào)告項(xiàng)目名稱奧扎格雷通用名奧扎格雷英文通用名Ozagrel hydrochloride別名化學(xué)名E-3- [4- (1H-咪唑基-1-亞甲基)-苯基〕-2-丙烯酸鈉英文化學(xué)名(E)-3-[4-(1H-Imidazol-1-ylmehyl)phenyl]-2-Propenoic acidCAS No.82571-53-7分子式C13H12N2O2原研廠Ono & Kissei上市地點(diǎn)日本結(jié)構(gòu)式： 分子量：228.25品 種 簡 介奧扎格雷(Ozagrel)是世界上第一個(gè)上市的強(qiáng)力血栓素Az (TXAz)合成酶抑制劑，是日本Ono和Kissei藥品工業(yè)株式會社合作研究于1988年首次上市的抗血栓藥，1988年它的銷售額達(dá)1.6億日元奧扎格雷是抗血栓藥物中增幅最大的品種之一，在經(jīng)歷1999和200()年兩年的導(dǎo)入期后，2001和2002年的市場銷售額迅速飄升，躍至抗血栓類藥物銷售總額的第4位，從而將會在抗血栓類藥物中占有舉足輕重的地位奧扎格雷鈉1987年在日本開始應(yīng)用于臨床，最初商品名為格善寶(Xanbao)，其化學(xué)名為E-3- [4- (1H-咪唑基-1-亞甲基)-苯基]-2-丙烯酸鈉。

奧扎格雷鈉是一種新型抗血小板聚集藥，為血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，能抑制生成，因而具有抗血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，適用于治療急性缺血性腦血管病靜脈給藥能降低血漿TXB2水平，使6k-eto-PGF1a(前列腺素la)與TXB2的比值上升，對不同誘導(dǎo)劑所致血小板聚集均有抑制作用，對阻塞大腦中動(dòng)脈引起的腦梗死也有預(yù)防作用，常用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙l到奧扎格雷的單鹽酸鹽用于支氣管哮喘及心絞痛的治療目前普遍認(rèn)為體內(nèi)血栓調(diào)節(jié)機(jī)制是由前列腺素G2和前列腺素H2合成酶的作用下形成血栓素A2，從而促使血小板聚集而形成血栓；另一方面，PGG2和PGH2又在前列環(huán)素I2合成酶作用下可轉(zhuǎn)化成前列環(huán)素I2，從而抑制血栓，并促使血栓溶解血小板聚集和凝塊形成主要取決于I2和PGI2水平之間的平衡，TXA2存在于血小板中，是一種血小板聚集誘導(dǎo)劑，PGI2主要存在血管內(nèi)皮中，是一種血小板聚集抑制劑奧扎格雷(Ozagrel )能選擇性抑制TXA2合成酶，同時(shí)也能增強(qiáng)PGI2合成酶，能阻礙PGH2生成TXA2促使血小板所衍生的PGH:轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與PGI2的平衡異常，來抑制血小板的聚集并擴(kuò)張血管，達(dá)到消除血栓的作用。

奧扎格雷的鈉鹽具有強(qiáng)大的抗血栓作用，主要適用于蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管攣縮及并發(fā)腦缺血癥狀的改善它可以降低腦梗死患者的纖維蛋白、凝血因子I，具有降低血液粘度的作用，并抑制血小板凝集在花生油烯酸注入后引起腦杜塞模型試驗(yàn)中，服用后可抑制腦血栓的發(fā)生，使動(dòng)物死亡率降低，同時(shí)改善腦血栓急性期的運(yùn)動(dòng)障礙，又改善腦缺血急性期的循環(huán)障礙及改善腦缺血時(shí)能量代謝異常用自身血注入蛛網(wǎng)膜下腔出血模型的試驗(yàn)表明，持續(xù)注入靜脈，具有抑制血中TXB:濃度及腦血管攣縮等作用奧扎格雷的單鹽酸鹽用于支氣管哮喘及心絞痛的治療支氣管哮喘患者口服給藥后，血漿中量趨于降低，改善對乙酞膽堿及白三烯D4的呼吸道過敏性動(dòng)物模型口服或十二指腸內(nèi)給藥后，可抑制支氣管及肺泡中的TXA2的產(chǎn)生口服或十二指腸內(nèi)給藥可抑制豚鼠因抗原PAF及FMCP吸入所致的呼吸道反應(yīng)性亢進(jìn)動(dòng)物研究還顯示，奧扎格雷的單鹽酸鹽也可抑制抗原等誘發(fā)的呼吸道收縮20世紀(jì)90年代中期，我國已開發(fā)了奧扎格雷，使其成為心腦血管藥物市場上一顆璀璨的新星目前，獲準(zhǔn)生產(chǎn)奧扎格雷的國內(nèi)廠家較多，其劑型主要有奧扎格雷原料藥、粉針制劑、注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液節(jié)止2009年6月份，已發(fā)放215張生產(chǎn)批文，其中原料藥生產(chǎn)廠37個(gè)；粉針制劑生產(chǎn)批文145個(gè)；注射液生產(chǎn)批文17個(gè)；葡萄糖注射液生產(chǎn)批文5個(gè)；氯化鈉生產(chǎn)批文11個(gè)。

2007年，我國重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院奧扎格雷用藥金額為0.96億元，同比增長了24.86%，近3年平均增長率己達(dá)到46%2008年，22個(gè)城市樣本醫(yī)院奧扎格雷用藥金額為1.35億元左右，呈現(xiàn)出平穩(wěn)增長趨勢奧扎格雷銷售市場中，領(lǐng)先的生產(chǎn)廠商是遼寧省丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)、海南碧凱藥業(yè)、長春精優(yōu)藥業(yè)、大連美羅藥業(yè)、沈陽濟(jì)世制藥、山東羅欣藥業(yè)、長春豪邦藥業(yè)和山東華魯制藥市 場 評 估1、全球抗血栓藥物市場分析血栓病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病它屬于是心腦血管疾病，全球每年腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病奪走1200萬人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的1/4，成為人類健康的頭號大敵中國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘市場上對預(yù)防和治療血栓性疾病藥物的需求量呈現(xiàn)出逐年增長的勢頭2005年，世界抗血栓藥物市場規(guī)模超過133億美元，按目前的增長幅度及部分原研藥專利期滿后的銷售測算，到2011年，市場規(guī)模有望超過200億美元快速增長的動(dòng)力主要源于專利保護(hù)期內(nèi)的新藥據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，2009年全球血小板凝集抑制劑市場規(guī)模達(dá)到146.04億美元，同比增長了7.01%。

列全球處方藥市場15大暢銷治療類別的第十位百時(shí)美施貴寶和賽諾菲-安萬特公司的氯吡格雷（Plavix）總銷售額近百億美元，是當(dāng)今抗血栓藥物市場的第一品牌2、抗血栓藥物市場規(guī)模分析理論市場容量是根據(jù)流行病學(xué)的發(fā)病率和相關(guān)樣本的用藥水平按地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平分層計(jì)算的市場需求總額中國腦血栓中風(fēng)的發(fā)病人群多達(dá)700萬，其中100萬人死亡，大部分幸存者留有后遺癥，需長期住院或家庭照顧，按20%人就診率，人均用藥費(fèi)用5000 元/年計(jì)算，理論市場容量約為70 億元血栓藥物市場銷售規(guī)模2003 年以來一直穩(wěn)步增長，尤其是2006 年和2007年，市場增長率都在25%以上2009 年市場規(guī)模達(dá)到了53.27億元，同比增長了24.17%目前，中國65 歲以上的老齡人口已超過1 億；2015年，老齡人口將達(dá)到2億；到2040年，將突破4億而據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人口心腦血管血栓的患病率在20%左右整個(gè)社會對于抗血栓藥物的需求龐大，因此抗血栓藥物市場的強(qiáng)勁增長勢頭將會保持相當(dāng)長的一段時(shí)間2003-2009 年中國抗血栓藥物銷售規(guī)模與市場增長率奧扎格雷鈉市場競爭格局中國抗血栓藥物商品名及價(jià)格競爭品種情況抗血栓藥用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療，且以預(yù)防為主。

臨床主要用于急性心肌梗塞和中風(fēng)栓塞的治療及預(yù)防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等的治療目前增長較快的適應(yīng)癥是整形外科手術(shù)（如膝、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)和腹部手術(shù)）后深層靜脈血栓的預(yù)防抗血栓藥分為抗凝血藥、抗血小板聚集藥和溶栓藥1、 抗凝血藥抗凝血藥（anticoagulants）是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療1.1、 香豆素類香豆素類是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥這類藥物的優(yōu)點(diǎn)為口服有效，作用維持時(shí)間長；其不足為起效慢，故臨床上常先采用速效的肝素，然后再以本類口服藥物維持治療此類中有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等它們的藥理作用相同，是維生素K 拮抗劑華法林于1982 年1 月通過美國FDA1.2、 肝素鈉肝素是含有長短不一的酸性粘多糖，主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成，含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強(qiáng)酸性。

藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得肝素可干擾凝血因子，阻止血液凝固普通肝素普通肝素是一分子量為5000～30000 的混合物目前普通肝素已較少使用，抗凝血藥中主要為低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素是由普通肝素（Mr 在5000－30000）解聚而產(chǎn)生，其Mr 均在4000－8000，歷其解聚的方法不同面Mr 不同低分子量肝素與血漿蛋白的非特異結(jié)合率低，與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附力遠(yuǎn)較UFH 小，生物利用度高達(dá)98%以上，使得降低了出血的危險(xiǎn)性低分子量肝素有較多廠家生產(chǎn)，也是主要的抗凝血藥它的主要適應(yīng)癥是整形外科手術(shù)（如膝、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)和腹部手術(shù)）后深層靜脈血栓的預(yù)防，并可預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛和非Q 波型心肌梗死發(fā)生的缺血性并發(fā)癥1.3、 新型凝血酶特異性抑制劑這類藥物比肝素具有更好的抗凝和抗血栓形成活性，臨床上用于抗凝和抗血栓形成的聯(lián)合治療；用于防治某些常見的血栓性疾病，如急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等的臨床研究正在獲得可喜進(jìn)展阿加曲班；此藥為人工合成的精氨酸衍生物，是最先投入市場（1990 年）的直接凝血酶抑制劑臨床顯示，此藥能有效對抗血栓，療效優(yōu)于肝素，對不穩(wěn)定心絞痛，亦有較好效果最近，此藥又獲準(zhǔn)用于治療缺血性腦卒中，顯示了較好的臨床應(yīng)用前景。

Efegatran、Inogatran 及Melagatran 和阿加曲班相似，也都是直接凝血酶抑制劑，目前均進(jìn)入Ⅱ期臨床研究1.4、 水蛭素及其類似物水蛭素為一種天然65肽的直接凝血酶抑制劑，30 多年前從水蛭的唾液中提得，現(xiàn)主要依靠基因重組技術(shù)制備歷經(jīng)多年研究，第一個(gè)重組水蛭素Ｄesirudin終于在1999 年獲準(zhǔn)上市，但適應(yīng)癥僅限于手術(shù)后深層靜脈血栓緊隨著另一個(gè)重組水蛭素Lepirudin亦投入市場，適應(yīng)癥為肝素誘發(fā)的血小板減少癥上述兩個(gè)產(chǎn)品試用于不穩(wěn)定心絞痛等新適應(yīng)癥仍在研究中Lu-57291為重組水蛭素突變體和二分子聚乙二醇（500）組成，旨在延長藥物的作用時(shí)間，目前此藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床，試用于心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈搭橋手術(shù)和一般血栓病等水蛭素類似物（Hirulog）為合成的20 肽，作用和臨床療效與水蛭素相似，由于其分子比水蛭素65 肽小，故能更容易進(jìn)入凝血塊；此外，它與凝血酶的結(jié)合力小于水蛭素，故副作用小，用藥更安全代號為“HERO”的大型臨床已證實(shí)，用于已接受鏈激酶治療的心肌梗塞病人，第一個(gè)獲準(zhǔn)的水蛭素類似物Bivalirudin 已于1999 年上市2、 抗血小板聚集藥目前將抗血小板藥物分為三代：阿司匹林為第一代，噻氯匹定為第二代，而血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑為第三代。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的問世是抗血小板治療中的一個(gè)重要里程碑近年來，新的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑不斷問世，除最早出現(xiàn)的阿昔單抗(abciximab)外，目前已對替羅非班（tirofiban），拉米非班（lamifiban），eptifibatide 進(jìn)行了較多的研究2.1、阿司匹林阿司匹林能與環(huán)加氧酶活性部分絲氨酸發(fā)生不可逆的乙酰化反應(yīng)，使酶失活，抑制花生四烯酸代謝，減少對血小板有強(qiáng)大促聚集作用的血栓烷A2（TXA2）的產(chǎn)生，使血小板功能抑制現(xiàn)已明確，阿司匹林對血小板功能亢進(jìn)而引起血栓栓塞性疾病效果肯定對急性心肌梗塞或不穩(wěn)定性心絞痛患者，可降低再梗塞率及死亡率；對一過性腦缺血也可減少發(fā)生率及死亡率2.2、雙嘧達(dá)莫雙嘧達(dá)莫對血小板有抑制作用能抑制磷酸二酯酶，使cAMP 增高，也能抑制腺苷攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP 濃度增高單獨(dú)應(yīng)用作用較弱與華法林合用防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成該藥25mg 片劑由德國BOEHRINGER INGELHEIM于1986 年12 月通過FDA，商品名為PERSAN。